內皮細胞在心血管疾病中的作用新進展

［摘要］ 心血管疾病是目前臨床上常見和致死致殘率較高的疾病之一，而內皮細胞穩態在心血管健康的維持中發揮著不可忽視的作用。作為機體非循環細胞類型中數量最多的一類細胞，內皮細胞能夠通過多種方式獨立地影響周圍組織。本文介紹了內皮細胞的功能、常見損傷機制及其與心血管其他組成細胞之間的相互作用，并進一步探討內皮細胞在心血管疾病發生發展中的作用及基于內皮細胞的心血管疾病診療新進展，以期為通過干預內皮細胞改善心血管疾病預后提供新的視角。

［關鍵詞］ 內皮細胞；動脈粥樣硬化；心血管疾病

［中圖分類號］ R54" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2025）01-0086-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240032

［引用格式］毛翔， 蔣涵， 王中群. 內皮細胞在心血管疾病中的作用新進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2025， 35（1）： "86-92.

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（82070455）

［作者簡介］毛翔（1996—），男，碩士研究生；王中群（通訊作者），教授，副主任醫師，博士生導師，E-mail： wangtsmc@126.com

隨著生活質量改善和人口老齡化，心血管疾病已成為我國城鄉居民主要死亡原因^［1］ 。因此了解心血管疾病的病理機制逐漸成為目前醫學研究的熱點。循環系統和神經系統首先在脊椎動物胚胎中開始發育并執行其功能，而內皮細胞的增殖和遷移是心血管系統生長和發育的關鍵環節。內皮細胞功能包括屏障功能、分泌血管調節因子、參與免疫應答和組織損傷修復等^［2-3］ ，內皮細胞功能障礙（endothelial cell dysfunction，ECD）是心血管疾病發生的主要驅動因素^［4］ 。由于成人體內心肌細胞難以再生，許多心血管疾病的損傷都是不可逆的，而誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）的出現則為內皮細胞在心血管再生醫學的應用帶來新的希望。人工血管因其易于取材、滅菌和存儲，且臨床應用不受來源、管徑和長短等限制，現已廣泛應用于外科血管重建手術。但移植后的血管常面臨著形成血栓、引發嚴重的炎癥反應以及加速動脈粥樣硬化斑塊形成等問題，使其術后療效受到一定的限制，最近的研究發現可以通過改善血管內皮功能在一定程度上緩解上述不良反應^［5］ 。此外，目前在心血管疾病中針對內皮細胞的藥物治療也取得了一些進展。因此，心血管疾病有望在改善內皮功能的情況下得到有效治療和緩解。

1 血管內皮細胞的結構和功能

在生理狀態下，內皮屏障由覆蓋在細胞表面的糖萼、細胞外基質和細胞間連接組成。內皮糖萼是內皮管腔表面的凝膠狀層，主要控制血管通透性、維持血管張力和調節炎癥反應。而在病理情況下，糖萼會降解使內皮細胞功能受損。

內皮細胞可表達先天免疫受體識別血液中內源性抗原和外來病原體，還可以在炎癥時增加黏附分子和趨化因子的表達，引導白細胞轉運到炎癥部位。此外，內皮細胞還充當抗原呈遞細胞，具有吞噬中性粒細胞和細菌的潛力。內皮細胞可以通過產生一氧化氮（nitrous oxide，NO）和血管收縮因子等調節血管張力和血流動力學。了解內皮細胞的功能可以促進相關疾病治療藥物的研究，許多針對ECD的藥物具有治療心血管疾病的潛力^［6］ 。

2 血管內皮細胞常見損傷機制

2.1 衰老

大量證據表明，衰老是ECD的主要原因^［7］ 。衰老細胞的特征包括不可逆的細胞周期停滯、細胞外或細胞內應激源增加、細胞基因組不穩定以及DNA損傷持續積累。衰老的內皮細胞分泌大量炎癥介質，如白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，進一步加強細胞周期阻滯^［8］ 。各種刺激包括氧化應激和機械應力都有可能導致有害的突變，增加細胞基因組不穩定性。端粒的狀態是反映心血管疾病發生過程中細胞老化狀態的重要指標。研究表明端粒功能障礙可誘發ECD，并促進血管功能障礙^［9］ 。在衰老的心血管內皮細胞中，內源性NO生物利用度受損，會導致血管舒縮功能障礙，進而使血管無法維持正常心肌灌注^［10］ 。

自噬是細胞內穩態的關鍵調節因子，在衰老的內皮細胞中也起著重要作用。當機體衰老時，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian "target of rapamycin，mTOR）、單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）和沉默信息調節因子（sirtuin-1，SIRT-1）將誘導內皮細胞自噬失調，從而導致氧化應激和炎癥反應增加，促進ECD和心血管功能障礙。運動、熱量限制等措施能夠逆轉與年齡相關的ECD^［11-12］ ，降低心血管疾病發生的風險。深入研究內皮細胞衰老的機制對緩解ECD、促進心血管健康具有重要意義。

2.2 內皮間充質轉化

內皮細胞向間充質細胞轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）是內皮細胞失去其內皮特征并獲得間充質表型的過程。炎性細胞因子通過破壞內皮細胞之間的緊密連接來損害內皮屏障功能，從而促進EndMT的發生。如果有害刺激持續存在，細胞基底膜會降解，內皮細胞將遷移并進一步發展為間充質細胞。轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是EndMT的主要驅動因素，TGF-β/BMP信號傳導對于組織形成和平衡至關重要。研究發現，骨成型蛋白受體2（bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2）是內皮穩態的關鍵靶點，BMPR2在內皮細胞中的缺失會過度激活TGF-β信號傳導，促進EndMT^［13］ 。隨著EndMT的發展，內皮功能減弱，間充質特征突出，新的間充質細胞產生細胞外基質，導致組織纖維化和功能受損。在心肌梗死中，短暫的EndMT有益于血管生成，但進一步發展會導致心肌纖維化，因此適度的EndMT對機體的自我修復很重要。由于針對EndMT尚缺乏明確的分子學定義和功能測定，目前對EndMT的研究仍存在挑戰。

2.3 氧化應激和炎癥

氧化應激和炎癥在心血管疾病的發病機制中起重要作用。活性氧（reactive oxygen species，ROS）通過降低NO生物利用度、誘導炎癥級聯反應和線粒體功能障礙等多種機制促進ECD的發生。炎癥可以激活血管內皮細胞，導致促炎信號傳導、凝血功能失衡、屏障通透性增加^［14］ 。IL-1、TNF-α等炎性細胞因子與內皮細胞糖萼降解存在關聯^［15］ 。內質網應激也會促進ECD，降低NO的可用性，增強氧化應激途徑。N-myc下游調節基因1（N-myc downstream regulated gene 1，NDRG1）和核因子E2相關因子2/抗氧化反應元件（NF-E2-related factor 2/antioxidant response element，Nrf2/ARE）通路在內皮炎癥、血栓形成和血管重塑中發揮重要作用^［16-17］ ，而內皮細胞五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）則參與炎癥細胞調節、NO合成和細胞增殖，有作為ECD生物標志物的潛力^［18］ 。

2.4 剪切應力

內皮細胞直接接觸流動的血液，是剪切應力的關鍵傳感器，能夠感知和響應不同類型的剪切應力，從而在不同區域表達相應的基因。內皮細胞通過細胞骨架將剪切應力傳遞到多個機械傳感器位點，這些機械傳感器包括整合素、膜糖基化蛋白、內皮細胞細胞連接蛋白、機械敏感離子通道、G蛋白偶聯受體和細胞膜磷脂等^［19］ 。

近年來發現的機械敏感離子通道壓電蛋白1（PIEZO1） 和壓電蛋白2（PIEZO2）是用于檢測機械力并將其轉化為生理效應的關鍵傳感器，它們對血壓控制至關重要^［20］ ，并與多種心血管疾病相關。此外，流體剪切應力還可通過調節細胞周期蛋白表達、DNA合成以及抑制或促進增殖來影響內皮細胞功能。湍流和層流分別對細胞周期和動脈壁狀態產生不同影響，其中湍流促進動脈壁的氧化和炎癥狀態，而層流對血管內皮細胞具有保護作用。

在冠狀動脈、頸動脈分叉和下肢動脈分支處等具有湍流的區域往往最先形成斑塊，PKCζ信號傳導是在湍流區域的一種特異信號傳遞機制。細胞外信號調節激酶5（extracellular signal regulated kinases 5，ERK5）的功能是維持內皮細胞內環境穩態所必需的，PKCζ能結合并磷酸化ERK5，使得湍流區域內皮 細胞具有斑塊易感性，PKCζ可能是改善ECD的治療靶點^［21］ 。相反，層流通過Krüppel樣因子4（Krüppel-like "factor 4，KLF4）依賴的信號通路減少細胞外基質蛋白的表達保護血管內皮細胞^［22］ 。因此，針對這些機械調控信號分子進行治療心血管疾病的研究具有前景。

3 血管內皮細胞與其他血管細胞的相互作用

血管的完整性由多種血管細胞協同維持，內皮細胞構成血管的最內層，中間層主要由平滑肌細胞組成，毛細血管和微血管有時還會覆蓋不連續的周細胞。內皮細胞與周細胞通過物理接觸和旁分泌信號進行細胞間通訊。周細胞包裹在內皮細胞周圍，是血管成熟和穩定所必需的。周細胞上表達的內唾液酸可損害內皮細胞與基質的黏附，導致血管內皮生長因子信號傳導減弱，促進內皮細胞凋亡^［23］ 。血管成熟的一個關鍵步驟是周細胞的募集，周細胞內皮細胞相互作用的破壞可導致血管環過度消退和異常重塑。

巨噬細胞可與內皮細胞相互作用，參與炎癥調節和血管形成^［24］ 。RNA-Seq技術可鑒定出血管細胞和炎癥細胞對損傷的反應，分析顯示內皮細胞和血管平滑肌細胞對損傷反應擁有不同模式^［25］ 。通過評估配體和受體的表達水平預測內皮細胞、血管平滑肌細胞和免疫細胞的相互作用，結果表明內皮細胞和巨噬細胞之間的相互作用涉及細胞遷移、免疫黏附和炎癥反應。內皮細胞和血管平滑肌細胞是血管壁兩種主要的原代細胞類型，它們之間的細胞間通訊在心血管系統的穩態中也起著關鍵作用。血管周圍脂肪細胞也能夠對炎癥刺激做出反應，并與交感神經系統和鄰近血管細胞進行通訊，以維持血管穩態^［26］ 。

鑒于內皮細胞與其他細胞之間的相互作用，多細胞培養模型的構建對進一步探索疾病發病機制具有重要意義。為了研究動脈粥樣硬化過程中不同的細胞機制，研究者以內皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞為基礎構建出4種不同的共培養模型^［27］ ，使得對動脈粥樣硬化斑塊進行具有成本效益的治療研究成為可能。

4 內皮細胞在心血管疾病中的作用

4.1 冠心病和心力衰竭

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈發生動脈粥樣硬化引起血管管腔狹窄甚至閉塞，導致心肌缺血、缺氧甚至壞死的心臟疾病，簡稱冠心病。越來越多的證據表明，ECD是冠心病的早期特征。血液中過高的膽固醇濃度、氧化低密度脂蛋白以及紊亂的血液剪切應力能夠破壞內皮糖萼，促進動脈粥樣硬化的進展^［28］ 。血管內皮穩態的維持需要內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）產生生理水平的NO，而在應激條件下，誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）被激活，會過度生產NO而導致ECD。研究表明氧化低密度脂蛋白能夠通過高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-小窩蛋白1（HMGB1-TLR4-Caveolin-1）途徑降低eNOS表達，增加iNOS活性。而eNOS/iNOS紊亂可促進內皮細胞凋亡，減少保護性自噬反應，激活血管炎癥促進動脈粥樣硬化的發展^［29］ 。

動脈粥樣硬化的發生還受EndMT的影響。有研究發現內皮特異性缺失成纖維細胞生長因子（fibroblast "growth factor，FGF）受體底物2α的ApoE^-/- 小鼠更容易發生動脈粥樣硬化。與對照組相比，實驗組小鼠總斑塊負荷增加了84%，且它們表現出廣泛的EndMT發展^［30］ 。血流剪切應力通過調節內皮細胞上的機械傳感器如Yes相關蛋白（Yes-associated "protein，YAP）感受不同血流模式在動脈粥樣硬化的發展過程中發揮作用^［31］ 。人體內的微量元素如鋅也可以通過調節eNOS和減少內皮細胞凋亡等途徑發揮抗動脈粥樣硬化作用^［32］ 。動脈粥樣硬化的發病機制多樣且復雜，臨床治療手段有限，目前的臨床治療重點是糾正發病危險因素和降低動脈粥樣硬化的進展速度，從而改善冠心病的臨床預后。

當動脈粥樣硬化進展，進一步出現斑塊破裂，可形成血栓堵塞血管管腔從而引起心肌梗死。內皮細胞在損傷反應中會出現短暫的適應性表型變化，以促進心肌供氧恢復和營養供應^［33］ 。

隨著缺血時間延長，內皮細胞CD38的活化導致NADP（H）耗竭，使得心臟四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin ，BH4）含量降低，從而導致eNOS無法合成足夠的NO，引發缺血后心臟ECD^［34］ 。BH4的缺失不僅阻止eNOS形成NO，還增加ROS的生成，導致心肌慢性收縮功能障礙和心力衰竭^［35］ 。心臟微血管內皮細胞在心肌梗死時會激活增殖程序，形成新的微血管，因此內皮細胞功能受損會影響血管生成。心肌梗死區不完全再生導致纖維化組織積聚和微血管功能障礙，進而導致慢性心力衰竭。將來源于人誘導多能干細胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）的內皮細胞注射到缺血后的小鼠組織可以促進缺血區域的血管再生和再灌注，提高小鼠的存活率^［36］ 。因此，進一步研究內皮細胞的可塑性和克隆擴增機制對于人體心血管組織的恢復具有重要意義。

4.2 心肌病

內皮細胞在心肌中含量豐富，能夠高度感知和影響鄰近細胞，如心肌細胞、成纖維細胞等。心肌內皮細胞的功能包括促進抗炎和抗凝狀態，防止心肌細胞肥大，協助血管生成和心臟修復。

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種以左心室肥大為特征的心臟病，其發病機制尚不完全清楚。研究發現，有家族史的HCM患者更有可能患有廣泛的血管內皮疾病，這暗示可能在HCM的早期階段，甚至在心肌肥大還沒有發作的幼兒體內，就可能已經發生了內皮功能的變化^［37］ 。另一種與內皮功能障礙相關的常見心肌病是擴張性心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM），表現為心腔擴張和心室舒縮功能障礙。在DCM合并左心室功能障礙患者的心肌內可以檢測到iNOS和TNF-α的共表達^［38］ ，TNF-α可刺激iNOS表達導致心肌中NO的產生過量，而過量的NO對心肌細胞具有負性肌力和細胞毒性作用。此外，心肌病患者體內的內皮素-1合成加速，內皮素能夠促進DCM患者心肌中膠原蛋白的合成，導致心臟纖維化，其血清水平也可以作為獨立危險因素預測DCM患者預后^［39］ 。

4.3 高血壓

在健康動脈中，內皮細胞在調節血管張力中起關鍵作用。內皮細胞合成和釋放血管擴張劑前列腺素、NO和內皮源性超極化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）。NO主要調節大動脈張力，而EDHF調節血管平滑肌的收縮功能，進而影響高血壓的發生^［40］ 。

越來越多的證據表明，長鏈非編碼RNA（lncRNA）在內皮細胞的穩態中至關重要，它們在內皮細胞中高度表達。研究發現一些lncRNA如人類肺腺癌轉移相關轉錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）和生長阻滯特異性轉錄因子5（growth "arrest-specific transcript 5，GAS5）在高血壓的發生和血管重塑中起關鍵調節作用^［41-42］ ，lncRNA具有作為高血壓和ECD的生物標志物或治療靶點的潛力。

5 內皮細胞相關的診療價值

5.1 生物標志物

目前有一些與內皮細胞相關的生物標志物被認為能夠早期預測心血管疾病。在炎性環境下，內皮細胞中可溶性黏附分子例如E-選擇素、P-選擇素、血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達增加。其中VCAM-1和E-選擇素在冠狀動脈疾病患者中表達顯著升高，有作為內皮損傷指標的潛力^［43］ ，但這些可溶性黏附分子也可能來源于其他細胞，因此這些分子并不是準確反映內皮損傷的特異性生物標志物，診斷價值有限。

不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是eNOS的競爭性抑制劑，高水平的ADMA與心血管風險增加相關，具有極高的預后價值^［44］ 。神經調節素1（neuregulin 1，NRG1）由心臟的微脈管系統內皮細胞釋放，與炎癥、缺血和氧化應激有關，在保護心臟免受心臟缺血性損傷方面起重要作用。NRG1水平最初在缺血患者中升高以應對不良刺激，但隨著病情進展，內皮細胞無法釋放NRG1，其濃度隨之下降^［45］ 。應用生物標志物評估病情以及預后是一種簡單有效的方法，但目前尚無內皮相關的標志物廣泛應用于臨床。

5.2 再生醫學

成人心肌細胞增殖能力極為有限，而胚胎干細胞的運用受倫理的限制無法廣泛應用。而由人類體細胞重新編程產生的多能干細胞為內皮細胞在再生醫學中的應用帶來了新的希望。利用hiPSCs技術，研究者已成功獲得特異性細胞系，為基礎研究和疾病治療提供了新的可能性^［46］ 。hiPSCs-內皮細胞模型的應用不僅可以研究血管疾病的機制，還可以評估治療藥物的效果。研究人員通過碘化鈉同源體轉基因成像技術證明了在豬心梗模型中hiPSCs來源的內皮細胞能夠進行血管分化和長期植入^［47］ 。但目前該技術仍有諸多問題，如低生存率、植入困難以及移植后細胞表型缺失等。因此，尚需進一步的技術改進以實現持久的治療效果，希望早日將該技術應用于人類心血管疾病患者的臨床治療中。

5.3 血管移植

血管移植置換是解決嚴重血管損傷的理想選擇，但自體血管往往無法滿足需要。而異體或異種血管可能會引發排異反應和免疫炎癥反應。為了使人工血管實現快速內皮化和抑制內膜增生，需要克服血管內皮細胞的增殖障礙、血管平滑肌的過度增殖和巨噬細胞的炎癥趨化。一項研究采用靜電紡絲法制備了聚己內酯（polycaprolactone，PCL）/纖維蛋白血管支架^［48］ ，其具有良好的生物力學性能和細胞相容性，可誘導新動脈再生并促進移植物內皮層的形成，有效減少血栓形成，實驗結果顯示，PCL/纖維蛋白血管移植物在大鼠模型中表現出與天然動脈相似的內皮化覆蓋率和細胞因子分泌量，因而具有應用于人體血管功能重建和再生的潛力。此外，研究者還研發了一種三層電紡絲血管移植物，除了滿足生物力學要求外，多層結構還能夠促進內皮細胞的生長和NO產生，有望通過抑制動脈粥樣硬化來改善血管病變^［49］ 。

5.4 藥物

ECD是心血管疾病發生的初始階段，因此探索預防和治療ECD的藥物至關重要。血糖控制對預防ECD具有重要意義，鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）如恩格列凈不僅可以改善血糖水平，而且還能通過保護內皮糖萼減少心血管事件的發生^［50］ 。另外，二甲雙胍也可通過抑制炎癥信號通路逆轉血管內皮功能的損傷，恢復內皮依賴性舒張^［51］ 。

調節血脂的藥物也能調節內皮功能。如他汀類藥物可以通過減少內質網應激來降低內皮損傷，減少凋亡^［52］ 。阿托伐他汀對內皮細胞功能有益，但低生物利用度限制了其使用；姜黃素可以降低阿托伐他汀的細胞毒性，使用靶向配體修飾的脂質體將阿托伐他汀和姜黃素遞送至功能失調的內皮細胞能夠有效改善內皮功能^［53］ 。辛伐他汀具有顯著的抗動脈粥樣硬化作用。研究發現高劑量（1 μmol/L）辛伐他汀可激活Wnt/β-連環蛋白途徑并促進內質網應激加劇ECD；而生理劑量的辛伐他汀可通過減少細胞內膽固醇積累來抑制內質網應激，減少ECD^［54］ 。非諾貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARα）的激動劑，常用于治療血脂異常。研究者發現非諾貝特可減輕鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的ECD，這可能與eNOS和AMPK磷酸化的激活有關^［55］ 。應用調節血脂的藥物預防ECD還需要進一步的臨床研究。

新型抗炎藥也可能有助于預防ECD和冠狀動脈疾病。托珠單抗是一種阻斷IL-6受體的單克隆抗體，一項研究發現其可以通過顯著降低炎癥負荷和氧化應激，增加糖萼厚度，改善內皮功能^［56］ 。但該藥物容易擾亂人體內血脂穩態，其具體應用仍需慎重考慮。秋水仙堿也是一種抗炎藥，能夠抑制IL-1β、IL-6和IL-18等炎癥因子的產生。在心梗患者中，使用秋水仙堿治療可在一定程度上降低心梗面積^［57］ 。此外，抗血小板藥物如P2Y12拮抗劑替卡格雷可以通過多種機制預防ECD，改善臨床預后^［58］ 。

6 結語與展望

本文總結了血管內皮細胞常見的損傷機制，以及內皮細胞在冠心病、心力衰竭、心肌病和高血壓發生發展過程中的作用。針對內皮細胞的衰老，可以通過運動和熱量限制在一定程度上緩解甚至逆轉ECD。通過調控EndMT的過程，也有可能加速人體的自我修復。維持內皮細胞內環境穩態，調節氧化應激和炎癥的信號傳導不僅可以對抗湍流剪切應力對部分血管的持續刺激，減少對內皮細胞的損傷，還可以增加移植血管的存活率，改善患者預后。血管內皮細胞表達多種不同的核酸和蛋白以應對各種心血管疾病，這也為針對這些疾病的早期診斷和治療提供了有力的研究方向。但由于內皮細胞在人體內廣泛分布，其功能和表型受到各種微環境的影響，使得研究者很難對內皮細胞進行全面和一致的評價。而且目前許多已知的內皮細胞標志物如CD31、CD144，實際上并不具備足夠的特異性，這也限制了人們對內皮細胞的準確檢測和研究。盡管目前仍然存在著諸多挑戰和困難，但隨著人們對內皮細胞的理解逐漸加深，心血管疾病有望在內皮功能改善的情況下得到有效的治療和緩解。

［參考文獻］

［1］ Zhao "D， Liu J， Wang M， et al. Epidemiology of cardiovascular disease in China： current features and implications［J］. Nat Rev Cardiol， 2019， 16（4）： 203-212.

［2］ Li "Y， Liu Z， Han X， et al. Dynamics of endothelial cell generation and turnover in arteries during homeostasis and diseases［J］. Circulation， 2024， 149（2）： 135-154.

［3］ Meyer "A， Zack SR， Nijim W， et al. Metabolic repro- gramming by syntenin-1 directs RA FLS and endothelial cell-mediated inflammation and angiogenesis［J］. Cell Mol Immunol， 2024， 21（1）： 33-46.

［4］ Faulkner "A. Trans-endothelial trafficking of metabolic substrates and its importance in cardio-metabolic disease［J］. Biochem Soc Trans， 2021， 49（1）： 507-517.

［5］ Weber "J， Weber M， Feile A， et al. Development of an in vitro blood vessel model using autologous endothelial cells generated from footprint-free hiPSCs to analyze interactions of the endothelium with blood cell components and vascular implants［J］. Cells， 2023， 12（9）： "1217.

［6］ Sirca "TB， Muresan ME， Pallag A， et al. The role of polyphenols in modulating PON1 activity regarding endothelial dysfunction and atherosclerosis［J］. Int J Mol Sci， 2024， 25（5）： 2962.

［7］ Sun "S， Ma S， Cai Y， et al. A single-cell transcriptomic atlas of exercise-induced anti-inflammatory and geroprotective effects across the body［J］. Innovation （Camb）， 2023， 4（1）： 100380.

［8］ Yin "K， Patten D， Gough S， et al. Senescence-induced endothelial phenotypes underpin immune-mediated senescence surveillance［J］. Genes Dev， 2022， 36（9/10）： 533-549.

［9］ Bloom "SI， Liu Y， Tucker JR， et al. Endothelial cell telomere dysfunction induces senescence and results in vascular and metabolic impairments［J］. Aging Cell， 2023， 22（8）： e13875.

［10］ Teixeira "RB， Pfeiffer M， Zhang P， et al. Reduction in mitochondrial ROS improves oxidative phosphorylation and provides resilience to coronary endothelium in non-reperfused myocardial infarction［J］. Basic Res Cardiol， 2023， 118（1）： 3.

［11］ Ma "L， Li K， Wei W， et al. Exercise protects aged mice against coronary endothelial senescence via FUNDC1-dependent mitophagy［J］. Redox Biol， 2023， 62： 102693.

［12］ AI "Attar AA， Fahed GI， Hoballah MM， et al. Mechanisms underlying the effects of caloric restriction on hyper- tension［J］. Biochem Pharmacol， 2022， 200： 115035.

［13］ Hiepen "C， Jatzlau J， Hildebrandt S， et al. BMPR2 acts as a gatekeeper to protect endothelial cells from increased TGFβ responses and altered cell mechanics［J］. PLoS Biol， 2019， 17（12）： e3000557.

［14］ Rossi "MT， Langston JC， Singh N， et al. Molecular framework of mouse endothelial cell dysfunction during inflammation： a proteomics approach［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（15）： 8399.

［15］ Uchimido "R， Schmidt EP， Shapiro NI. The glycocalyx： a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis［J］. Crit Care， 2019， 23（1）： 16.

［16］ Zhang "G， Qin Q， Zhang C， et al. NDRG1 signaling is essential for endothelial inflammation and vascular remodeling［J］. Circ Res， 2023， 132（3）： 306-319.

［17］ Ungvari "Z， Tarantini S， Nyúl-tóth ， et al. Nrf2 dysfunction and impaired cellular resilience to oxidative stressors in the aged vasculature： from increased cellular senescence to the pathogenesis of age-related vascular diseases［J］. Geroscience， 2019， 41（6）： 727-738.

［18］ Zlibut "A， Bocsan IC， Agoston-coldea L. Pentraxin-3 and endothelial dysfunction［J］. Adv Clin Chem， 2019， 91： 163-179.

［19］ Wolf "MP， Hunziker P. Atherosclerosis： insights into vascular pathobiology and outlook to novel treatments［J］. J Cardiovasc Transl Res， 2020， 13（5）： 744-757.

［20］ Beech "DJ， Kalli AC. Force sensing by piezo channels in cardiovascular health and disease［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2019， 39（11）： 2228-2239.

［21］ Nigro "P， Abe J， Woo CH， et al. PKCζ decreases eNOS protein "stability via inhibitory phosphorylation of ERK5［J］ . Blood， 2010， 116（11）： 1971-1979.

［22］ Liang "G， Wang S， Shao J， et al. Tenascin-x mediates flow-induced suppression of EndMT and atherosclerosis［J］. Circ Res， 2022， 130（11）： 1647-1659.

［23］ Simonavicius "N， Ashenden M， Van weverwijk A， et al. Pericytes promote selective vessel regression to regulate vascular patterning［J］. Blood， 2012， 120（7）： 1516-1527.

［24］ Silberman "J， Boehlein J， Abbate T， et al. A biomaterial model to assess the effects of age in vascularization［J］. Cells Tissues Organs， 2023， 212（1）： 74-83.

［25］ Ding "X， An Q， Zhao W， et al. Distinct patterns of responses in endothelial cells and smooth muscle cells following vascular injury［J］. JCI Insight， 2022， 7（20）： e153769.

［26］ Kim "HW， Belin De Chantemèle EJ， Weintraub NL. Perivascular adipocytes in vascular disease［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2019， 39（11）： 2220-2227.

［27］ Liu "M， Samant S， Vasa CH， et al. Co-culture models of endothelial cells， macrophages， and vascular smooth muscle cells for the study of the natural history of atherosclerosis［J］. PLoS One， 2023， 18（1）： e0280385.

［28］ Ahn "SJ， Le Master E， Granados ST， et al. Impairment of endothelial glycocalyx in atherosclerosis and obesity［J］. Curr Top Membr， 2023， 91： 1-19.

［29］ Gliozzi "M， Scicchitano M， Bosco F， et al. Modulation of nitric oxide synthases by oxidized LDLs： role in vascular inflammation and atherosclerosis development［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（13）： 3294.

［30］ Chen "PY， Qin L， Baeyens N， et al. Endothelial-to-mesenchymal transition drives atherosclerosis progression［J］. J Clin Invest， 2015， 125（12）： 4514-4528.

［31］ Li "B， He J， Lv H， et al. c-Abl regulates YAPY357 phosphorylation to activate endothelial atherogenic responses to disturbed flow［J］. J Clin Invest， 2019， 129（3）： "1167-1179.

［32］ Shen "T， Zhao Q， Luo Y， et al. Investigating the role of zinc in atherosclerosis： a review［J］. Biomolecules， 2022， 12（10）： 1358.

［33］ Tombor "LS， Dimmeler S. Why is endothelial resilience key to maintain cardiac health？［J］. Basic Res Cardiol， 2022， 117（1）： 35.

［34］ Reyes "LA， Boslett J， Varadharaj S， et al. Depletion of NADP（H） due to CD38 activation triggers endothelial dysfunction in the postischemic heart［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2015， 112（37）： 11648-11653.

［35］ Chuaiphichai "S， Chu SM， Carnicer R， et al. Endothelial cell-specific roles for tetrahydrobiopterin in myocardial function， cardiac hypertrophy， and response to myocardial ischemia-reperfusion injury［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2023， 324（4）： H430-H442.

［36］ Zhang "J， Chu LF， Hou Z， et al. Functional characterization of human pluripotent stem cell-derived arterial endothelial cells［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2017， 114（30）： E6072-e6078.

［37］ Fernlund "E， Schlegel TT， Platonov PG， et al. Peripheral microvascular function is altered in young individuals at risk for hypertrophic cardiomyopathy and correlates with myocardial diastolic function［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2015， 308（11）： H1351-1358.

［38］ Satoh "M， Nakamura M， Tamura G， et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-α in myocardium in human dilated cardiomyopathy［J］. J Am Coll Cardiol， 1997， 29（4）： 716-724.

［39］ Feng "J， Liang L， Chen Y， et al. Big endothelin-1 as a predictor of reverse remodeling and prognosis in dilated cardiomyopathy［J］. J Clin Med， 2023， 12（4）： 1363.

［40］ Godo "S， Takahashi J， Yasuda S， et al. Endothelium in coronary macrovascular and microvascular diseases［J］. J Cardiovasc Pharmacol， 2021， 78（Suppl 6）： S19-S29.

［41］ Cao "M， Luo H， Li D， et al. Research advances on circulating long noncoding RNAs as biomarkers of cardiovascular diseases［J］. Int J Cardiol， 2022， 353： 109-117.

［42］ 左 熠， 何笑云， 周素嫻. MALAT1在糖尿病及其微血管并發癥中的作用新進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2021， 31（3）： 200-204.

［43］ Zhu "Q， Zhao C， Wang Y， et al. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 as an inflammation-related biomarker of coronary slow flow［J］. J Clin Med， 2023， 12（2）： 543.

［44］ Ye "J， Dai Y， Mao H， et al. Prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with coronary artery disease： A meta-analysis［J］. Nitric Oxide， 2021， 109-110： 50-56.

［45］ Rocco "E， Grimaldi MC， Maino A， et al. Advances and challenges in biomarkers use for coronary microvascular dysfunction： from bench to clinical practice［J］. J Clin Med， 2022， 11（7）： 2055.

［46］ Cheng "YC， Hsieh ML， Lin CJ， et al. Combined treatment of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes and endothelial cells regenerate the infarcted heart in mice and non-human primates［J］. Circulation， 2023， 148（18）： 1395-1409.

［47］ Templin "C， Zweigerdt R， Schwanke K， et al. Transplantation and tracking of human-induced pluripotent stem cells in a pig model of myocardial infarction： assessment of cell survival， engraftment， and distribution by hybrid single photon emission computed tomography/computed tomography of sodium iodide symporter transgene expression［J］. Circulation， 2012， 126（4）： 430-439.

［48］ Yang "L， Li X， Wang D， et al. Improved mechanical properties by modifying fibrin scaffold with PCL and its biocompatibility evaluation［J］. J Biomater Sci Polym Ed， 2020， 31（5）： 658-678.

［49］ Wen "M， Zhi D， Wang L， et al. Local delivery of dual micrornas in trilayered electrospun grafts for vascular regeneration［J］. ACS Appl Mater Interfaces， 2020， 12（6）： "6863-6875.

［50］ Cooper "S， Teoh H， Campeau MA， et al. Empagliflozin restores the integrity of the endothelial glycocalyx in vitro［J］ . Mol Cell Biochem， 2019， 459（1/2）： 121-130.

［51］ Pulipaka "S， Singuru G， Sahoo S， et al. Therapeutic efficacies of mitochondria-targeted esculetin and metformin in the improvement of age-associated atherosclerosis via regulating AMPK activation［J］. Geroscience， 2024， 46（2）： "2391-2408.

［52］ 賈 方， 孫建輝， 吳春芳， 等. 阿托伐他汀對同型半胱氨酸誘導內皮細胞內質網應激的抑制作用［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2012， 22（6）： 483-486， 490.

［53］ Li "X， Xiao H， Lin C， et al. Synergistic effects of liposomes encapsulating atorvastatin calcium and curcumin and targeting dysfunctional endothelial cells in reducing atherosclerosis［J］. Int J Nanomedicine， 2019， 14： 649-665.

［54］ He "Z， Du X， Wu Y， et al. Simvastatin promotes endothelial dysfunction by activating the Wnt/β-catenin pathway under oxidative stress［J］. Int J Mol Med， 2019， 44（4）： 1289-1298.

［55］ Xin "R， An D， Li Y， et al. Fenofibrate improves vascular endothelial function in diabetic mice［J］. Biomed Pharmacother， 2019， 112： 108722.

［56］ Ikonomidis "I， Pavlidis G， Katsimbri P， et al. Tocilizumab improves oxidative stress and endothelial glycocalyx： a mechanism that may explain the effects of biological treatment on COVID-19［J］. Food Chem Toxicol， 2020， 145： 111694.

［57］ Samuel "M， Tardif JC， Khairy P， et al. Cost-effectiveness of low-dose colchicine after myocardial infarction in the colchicine cardiovascular outcomes trial （COLCOT）［J］. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes， 2021， 7（5）： 486-495.

［58］ Ganbaatar "B， Fukuda D， Salim HM， et al. Ticagrelor， a P2Y12 antagonist， attenuates vascular dysfunction and inhibits atherogenesis in apolipoprotein-E-deficient mice［J］ . Atherosclerosis， 2018， 275： 124-132.

［收稿日期］ 2024-03-18" ［編輯］ 何承志