控制性超促排卵高雌激素環境對早期胎盤發育及功能的影響

［摘要］輔助生殖技術已成為現代醫學治療不孕不育癥的重要技術手段。控制性超促排卵是輔助生殖的關鍵技術之一，其可促使多枚卵子成熟，以提高輔助生殖周期的成功率。但這一技術使母體在妊娠早期產生高水平的雌激素，進而導致子代不良妊娠結局的發生風險升高。胎盤發育及功能異常是導致胎兒死亡、胎兒生長受限和出生缺陷等不良妊娠結局的重要原因之一。該研究的課題組前期探索提示，控制性超促排卵高雌激素可影響子宮自然殺傷細胞的密度和成熟度，這可能是高雌激素環境致胎盤形態異常，進而導致不良妊娠結局風險升高的重要原因。該文將重點綜述控制性超促排卵高雌激素環境與胎盤發育及功能異常的相關性，并進一步論述其發生的可能相關機制，為臨床防治因母體高雌激素環境所致的胎盤功能異常相關的不良妊娠結局提供重要的理論依據。

［關鍵詞］輔助生殖技術；控制性超促排卵；雌激素；子宮自然殺傷細胞；胎盤；核因子κB通路

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.11.013

［中圖分類號］R173［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）11-0097-06

Effects of controlled ovarian hyperstimulation high estrogen environment

on early placental development and function

MU Hui，CHEN Shuqiang，WANG Xiaohong

（Reproductive Medicine Center，Department of Obstetrics and Gynecology，

Tangdu Hospital，Air Force Medical University，Shaanxi Xi′an 710038，China）

［Abstract］ Assisted reproductive technology has become an important technical means for the treatment of infertility in modern medicine. Controlled ovarian hyperstimulation is one of the key technologies of assisted reproduction，which can promote the maturation of multiple eggs to improve the success rate of assisted reproductive cycles.However，this technology causes the mother to produce high levels of estrogen in early pregnancy，which in turn increases the risk of adverse pregnancy outcomes in the offspring.Abnormal placental development and function is one of the important causes of adverse pregnancy outcomes such as fetal death，fetal growth restriction and birth defects.The research teams preliminary exploration suggests that controlled ovarian hyperstimulation high estrogen can affect the density and maturity of uterine natural killer cells，which may be an important reason for the high estrogen environment to cause abnormal placental morphology，thereby increasing the risk of adverse pregnancy outcomes.This article will focus on reviewing the correlation between controlled ovarian hyperstimulation high estrogen environment and abnormal placental development and function，and further discuss the possible related mechanisms of its occurrence，providing important theoretical basis for the clinical prevention and treatment of adverse pregnancy outcomes related to abnormal placental function caused by maternal high estrogen environment.

［Key words］ assisted reproductive technology;controlled ovarian hyperstimulation;estrogen;uterine natural killer cell;placenta;nuclear factor kappa-B pathway

自1978年世界上首例體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）的嬰兒誕生以來，人類輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）不斷發展，已成為現代醫學治療不孕不育癥的重要技術手段［1］。截止目前，全球至少有800萬嬰兒是通過ART出生的［2］。在一些國家，通過ART出生的嬰兒比例已經超過5%［1］。近10年來，我國ART發展突飛猛進，應用周期總數超過100萬/年，且成功率高，妊娠率在40%～50%之間。此外，在部分研究領域，例如在植入前遺傳學檢測技術上，我國處于國際領先地位。但相對于自然妊娠，試管嬰兒胎盤功能異常相關不良妊娠結局的發生風險顯著升高，如低出生體重（low birth weight，LBW）、小于胎齡兒、早產、胎盤植入、子癇前期等。這表明ART導致的胎盤發育及功能異常可能是不良妊娠結局風險升高的重要原因。因此，揭示ART致胎盤發育及功能異常的原因和機制，可為臨床防治不良妊娠結局提供重要的理論依據。本文將重點綜述人類控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）高雌激素環境與胎盤發育及功能異常的相關性，并進一步論述其發生的可能相關機制。

1 COH與母體高雌激素水平

卵巢是一個復雜的動態器官，主要由皮質和髓質構成，皮質包含不同發育階段的卵泡，髓質包含疏松結締組織、血管、神經和淋巴管等。卵巢可產生卵子和類固醇激素，其中雌激素對卵泡發育、卵子成熟及妊娠早期胎盤血管生成至關重要。妊娠早期，雌激素主要由黃體分泌，在早期妊娠的末期，逐漸轉為胎盤分泌［3］。母體合成的雌激素主要包括雌酮、雌二醇（estradiol，E2）和雌三醇，其中E2含量高、作用強，發揮主要作用［4-5］。一般情況下，育齡期女性每月只有1個優勢卵泡發育為成熟卵子，在排卵前的血液中，E2峰值達到400～500pg/mL。妊娠過程中，母體E2水平會逐漸升高，孕早期E2水平為0～256pg/mL，孕中期為681～844pg/mL，孕晚期為4 250～17 029pg/mL。ART的患者由于借助COH技術，使得卵巢內多個卵泡同步發育，在1個治療周期內產生多個成熟卵子。因此，ART的患者排卵前血清E2峰值為自然排卵周期的10～20倍，約為1 089～2 724pg/mL［6］，隨后E2水平逐漸降低，但仍高于自然排卵周期。有證據表明，COH后黃體活性增加并持續至妊娠第11周，而妊娠早期雌激素主要由黃體分泌［3］。因此，COH女性經胚胎移植妊娠后，高雌激素水平會維持到妊娠的第11周，且可能會對妊娠結局產生一定的影響［6］。

2 COH高雌激素環境導致不良妊娠結局與胎盤異常密切相關

COH高雌激素環境與不良妊娠結局密切相關，可使早產、子癇前期、新生兒LBW、小于胎齡兒等的發生風險增加，且隨著人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）日母體雌激素水平的升高，不良妊娠結局的發生概率顯著增加。既往有研究對妊娠早期COH高雌激素產婦活產后的胎盤進行組織學檢查發現，胎盤結合帶過度生長，胎盤效率降低［7］，且前置胎盤、帆狀胎盤、胎盤植入的發生率均顯著升高。動物試驗研究發現，COH高雌激素環境可致小鼠胎盤結合帶結構異常、糖原細胞異位、迷路層面積和血管密度顯著降低［8-9］。這提示COH高雌激素環境導致的不良妊娠結局與胎盤形態及功能異常具有相關性。有證據表明，COH高雌激素環境會影響子宮內膜微環境［6］。對妊娠早期高雌激素環境的小鼠胎盤內與胎盤生長發育相關的關鍵基因進行檢測發現，小鼠胎盤印記基因H19、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）2、Snprn、Kcnq1ot1等表達發生紊亂，DNA甲基轉移酶1表達異常，H19甲基化調控紊亂及IGF2蛋白表達水平異常［10-13］。這種高雌激素水平導致的異常子宮內膜微環境可能是胎盤發育及功能異常的重要因素。除此之外，流行病學調查發現，高雌激素會引起ART子代血脂異常［14］、收縮壓升高［15］、智力下降［16］、女性子代卵泡異常生長［17］，以及干擾男性子代精子的正常甲基化模式［18］等。這可能與高雌激素影響胚胎著床及后續宮內生長發育相關。因此，探究妊娠早期COH高雌激素環境影響妊娠結局的發生機制具有重要的臨床意義。

3 COH高雌激素影響胎盤發育及功能的可能機制

3.1 COH高雌激素可能直接影響胎盤血管的生成

生理劑量雌激素可作用于血管內皮細胞表達的經典雌激素受體來調節血管內皮細胞的增值、遷移，從而保護血管內皮的完整性；也可通過增加血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達促進新生血管的形成，上調一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶活性、增加基礎NO釋放來增強NO介導的血管擴張［19］等。因此，雌激素能夠調節胎盤血管生成和胎盤血流量［20］，對促進胎盤及胎兒生長發育至關重要。此外，有研究發現，雌激素受體敲除或使用雌激素受體拮抗劑的小鼠，其血管生成也隨之受損，表明雌激素對血管生成具有重要作用［21］。然而，在臨床中觀察到，COH導致的ART胎盤組織學發生異常與妊娠早期母體暴露于高雌激素環境密不可分。在妊娠早期，血清雌激素水平每增加1 000pg/mL，胎盤異常相關的不良妊娠結局發生的可能性增加36%［22-23］。與正常妊娠產婦比較發現，在妊娠早期，嚴重的早發型子癇前期產婦的雌激素濃度顯著升高，且血管內皮細胞功能發生障礙［18］；母體持續暴露于高雌激素環境可導致胎盤血管障礙［24-25］。一項回顧性隊列研究對6 419例通過ART進行新鮮周期移植且最終活產的產婦進行觀察，發現隨著hCG日母體雌激素水平的升高，新生兒LBW的發生概率顯著增加，可能與高雌激素影響胎盤血管生成及胎兒營養物質供給有關［26］。

綜上，高雌激素會下調雌激素受體及VEGF的表達［24-25］，是導致胎盤血管發生異常的可能機制。

3.2 COH高雌激素可能直接影響絨毛外滋養層細胞的侵襲

絨毛外滋養層細胞能浸潤、重塑子宮螺旋動脈的動脈壁，以便母體血液經胎盤進入胎兒循環。成功的妊娠需要大量絨毛外滋養層細胞的侵襲［27］，而雌激素可影響絨毛外滋養層細胞的侵襲能力。有研究顯示，向妊娠早期的狒狒體內注射雌激素或雄烯二酮發現，子宮螺旋動脈周圍具有侵襲性的滋養細胞數量顯著減少，表明妊娠早期低水平的雌激素是子宮螺旋動脈重塑即絨毛外滋養層細胞侵入子宮螺旋動脈正常進程所必需的［28-29］。雌激素是絨毛外滋養層細胞侵襲的負調節因子［18］；高雌激素可使絨毛外滋養層細胞VEGF、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）的表達量下調，胎盤可溶性Fms樣酪氨酸激酶受體1（soluble Fms like tyrosine kinase 1，s-Flt1）的表達量上調［29-32］。當VEGF、PLGF與s-Flt1介導的信號轉導被受體融合蛋白阻斷時，絨毛外滋養層細胞的遷移和侵襲受到抑制［32-34］，提示COH高雌激素可通過阻斷VEGF、PLGF與s-Flt1介導的信號轉導，從而抑制絨毛外滋養層細胞的侵襲。子宮螺旋動脈重塑是絨毛外滋養層細胞分化為具有侵襲性的血管樣內皮細胞，遷移至基底膜動脈并發生侵襲，最終取代子宮螺旋動脈內血管平滑肌細胞和彈性纖維的重要過程［35-36］。子宮螺旋動脈重塑異常也被稱為螺旋動脈生理轉化失敗，是人類病理妊娠的基礎，如子癇前期、宮內生長受限、自然流產和早產等，且子宮螺旋動脈重塑異常與胎盤血流異常有關［29，32，36］。動物試驗研究提示，COH高雌激素會抑制絨毛外滋養層細胞VEGF、PLGF的表達［24-25］，通過阻礙絨毛外滋養層細胞侵入子宮螺旋動脈［25］，導致螺旋動脈重塑異常。由此可見，COH高雌激素可能通過影響絨毛外滋養層細胞侵襲和子宮螺旋動脈重塑致胎盤發育異常。

3.3 COH高雌激素通過影響母胎界面子宮自然殺傷細胞影響胎盤的發育和功能

通過對子宮內膜組織進行活檢發現，高水平雌激素會影響子宮內膜重塑基因的表達，這可能是高水平雌激素致胎盤形態異常的重要原因。妊娠期蛻膜組織中免疫細胞占30%～40%，主要包括子宮自然殺傷（uterine natural killer，uNK）細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞等，其中uNK細胞含量最豐富，占蛻膜免疫細胞的40%～70%，在胎盤的發育中具有重要調控作用［37］。uNK細胞具有較強的促炎癥因子、血管生成因子和生長促進因子分泌功能，可通過影響子宮內膜微環境來影響胎盤的發育。妊娠早期，uNK細胞可產生一系列血管生成因子（angiogenesis factors，AGFs），包括血管緊張素（angiotensin，Ang）-1、Ang-2、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-1、VEGF-c、白細胞介素（interleukin，IL）-8和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等，通過旁分泌途徑與子宮螺旋動脈表達的AGFs受體相結合，誘導胎盤血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）去分化并參與血管重建和血管生成［38］。uNK細胞可通過分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），如MMP-2/-9誘導細胞外基質的破壞及胎盤VSMCs和血管內皮細胞的凋亡，通過IL-8/CXC趨化因子受體（CXC-chemokine receptor，CXCR）1和干擾素誘導蛋白-10（interferon-γ inducible protein-10，IP-10）/CXCR3通路，調節絨毛外滋養層細胞的侵襲，保證胎盤的正常發育［39］。uNK細胞的殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR）還可與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA-C）直接結合，作用于胎盤外滋養層細胞，促進胎盤達到最佳發育狀態［40-41］。然而，COH高雌激素環境會影響蛻膜組織中uNK細胞的募集和分化。在子宮內膜蛻膜化過程中，自然殺傷（natural killer，NK）細胞被募集到胎盤-蛻膜附著部位，在多種因子的共同作用下發生增殖、分化，并逐漸轉變為具有組織特異性的uNK細胞［42］。COH高雌激素可導致與調節uNK細胞募集、增殖和分化相關的趨化因子（CXCL10、CXCL11、CXCL12、CX3CL1）及細胞因子［IL-15、PLGF、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）］的表達受到抑制。還有研究發現，核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路參與調控了uNK細胞的募集和分化，COH高雌激素可通過抑制NF-κB活性及其下游細胞因子的產生，影響uNK細胞的增殖和分化［43］。此外，COH高雌激素會導致uNK細胞的成熟度下降，即uNK細胞的密度降低，細胞變小且胞內顆粒數量減少［43］。因此，COH高雌激素可能通過影響uNK細胞功能導致子宮內膜微環境異常，進一步導致ART胎盤異常。

本課題組近期研究發現，與未進行控制性超促排卵的小鼠相比，COH高雌激素組胎鼠體重、胎盤重量、胎盤效率、胎盤迷路層微血管密度值、迷路層面積，以及胎盤相關細胞因子，如PLGF和TGF-β均顯著降低，即COH高雌激素可使胎盤功能降低，并導致胎盤形態結構和功能異常［42］。本課題組進一步探究了COH高雌激素對小鼠uNK細胞的影響，發現COH高雌激素可導致uNK細胞成熟度下降，蛻膜組織中與uNK細胞趨化相關的Ccl2、Cx3cl1、Cxcl10、Cxcl11和Cxcl14等趨化因子的表達量顯著降低，表明COH高雌激素影響uNK細胞的募集和分化，從而影響胎盤的結構和功能，其是導致不良妊娠結局發生的可能機制［42］。由此可以認為，COH高雌激素環境可通過抑制母胎界面蛻膜組織NF-κB p65核移位來影響uNK細胞的募集、分化及胎盤的結構和功能，最終導致不良妊娠結局。

4小結

越來越多的證據表明，胎盤發育及功能異常是導致胎兒死亡、胎兒生長受限和出生缺陷等不良妊娠結局的重要原因之一［43-44］。COH高雌激素致胎盤異常相關的圍產期不良妊娠結局的發生風險顯著升高，且胎盤發育異常對胎兒存在持久的影響。但目前，COH導致母體妊娠早期高雌激素難以避免。因此，揭示高雌激素對胎盤發育和功能產生負面影響的機制尤為重要。高雌激素對胎盤發育和功能產生的負面影響可能主要源于其對子宮內膜微環境的影響，但具體影響機制較為復雜。妊娠早期高劑量雌激素可通過影響關鍵因子VEGF而影響胎盤血管生成、絨毛外滋養層細胞侵襲及子宮螺旋動脈重塑，進而導致胎盤形態及功能異常。本課題組前期研究發現，COH高雌激素可通過抑制蛻膜細胞關鍵細胞因子的分泌水平，進而影響uNK細胞的密度和成熟度，為揭示COH高雌激素導致的胎盤發育及功能異常提供了獨特的視角［43］。既往探討相關機制的研究大都集中在動物試驗方面，而對人類早期胎盤發育及功能關注相對較少，且相關機制仍在探究中。在臨床上，對COH高雌激素環境相關的胎兒LBW，目前尚無可靠的干預措施。因此，需要進一步探索和揭示COH高雌激素環境致妊娠早期胎盤發育及功能異常的相關機制，為臨床干預提供理論依據。

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［專業責任編輯：馮玲］

［中文編輯：王懿；英文編輯：牛惠］