FeNO和TIgE及外周血EOS計數聯合檢測對兒童2型氣道炎癥相關咳嗽變異性哮喘的診斷價值

［摘要］目的探討呼出氣一氧化氮（FeNO）、總免疫球蛋白E（TIgE）及外周血嗜酸性粒細胞（EOS）計數聯合檢測對兒童2型氣道炎癥相關咳嗽變異性哮喘（CVA）的診斷價值。方法收集2022年12月至2023年8月在陜西中醫藥大學第二附屬醫院行FeNO、過敏原及外周血EOS計數檢測的163例確診為慢性咳嗽的4～12歲患兒為觀察組，再將其分為CVA組（n=54）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）組（n=52）、感染后咳嗽（PIC）組（n=57）；收集同期67例正常體檢兒童為對照組。回顧性比較分析四組兒童的FeNO、TIgE、特異性免疫球蛋白E（SIgE）及外周血EOS計數，并采用受試者工作特征（ROC）曲線預測FeNO、TIgE、外周血EOS計數對CVA的診斷價值。結果CVA組的FeNO、TIgE及外周血EOS計數均明顯高于UACS組、PIC組、對照組，經比較差異均有統計學意義（F值分別為17.591、15.654、3.985，P＜0.05）。兩兩組間比較顯示，UACS組與CVA組、對照組FeNO比較，差異均有統計學意義（t值分別為10.167、14.565，P＜0.05），CVA組與PIC組、對照組FeNO比較，差異均有統計學意義（t值分別為18.723、15.541，P＜0.05）；UACS組與CVA組、PIC組、對照組TIgE比較，差異均有統計學意義（t值分別為-21.400、26.051、20.639，P＜0.05），CVA組與PIC組、對照組TIgE比較，差異均有統計學意義（t值分別為44.509、41.546，P＜0.05）；UACS組與CVA組、對照組外周血EOS計數比較，差異均有統計學意義（t值分別為-2.802、2.434，P＜0.05），CVA組與對照組外周血EOS計數比較，差異有統計學意義（t=4.862，P＜0.05）。慢性咳嗽患兒吸入性過敏原陽性率較高的前三位致敏原分別是交鏈孢霉（29.62%）、屋塵（25.00%）和粉塵螨（17.30%）；食入性過敏原陽性率較高的前三位致敏原分別是雞蛋（21.15%）、牛奶（21.15%）及蝦（7.69%）。ROC曲線分析顯示，FeNO、TIgE及外周血EOS計數聯合診斷CVA的曲線下面積（AUC）為0.890，95%CI：0.837～0.942，靈敏度為85.19%、特異度為93.27%，聯合診斷CVA的靈敏度和特異度均高于單一檢測指標；FeNO診斷CVA的靈敏度為73.72%、特異度為81.48%，FeNO診斷CVA的最佳閾值是38.65ppb，診斷價值明顯高于其他兩項單一診斷指標。結論FeNO、TIgE及外周血EOS計數與兒童2型氣道炎癥相關CVA的發生聯系密切，三者對于典型2型氣道炎癥相關CVA的鑒別診斷均有價值，聯合診斷可以提高對CVA診斷的準確率；誘導2型氣道炎癥相關CVA發生的主要原因是吸入性過敏原，其中交鏈孢霉陽性率最高；FeNO為38.65ppb可作為診斷CVA的參考界值，可更好地協助鑒別CVA與其他慢性咳嗽的差別。

［關鍵詞］兒童；一氧化氮；免疫球蛋白E；嗜酸性粒細胞；咳嗽變異性哮喘；2型氣道炎癥

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.11.010

［中圖分類號］R179［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）11-0076-09

The diagnostic value of combined detection of FeNO，TIgE and peripheral blood EOS count

in children with type 2 airway inflammatory cough variant asthma

ZHAO Miaomiao CHEN Luping YANG Yitong MA Wenjuan SUN Yuan SUN Zhujun SHI Zhaoling

（1.Shaanxi University of Chinese Medicine，Shaanxi Xianyang 712000，China;2.The Second Affiliated

Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine，Shaanxi Xianyang 712000，China）

［Abstract］ Objective To explore the diagnostic value of combined detection of fractional exhaled nitric oxide （FeNO），total immunoglobulin E （TIgE） and peripheral blood eosinophils （EOS） in children with type 2 airway inflammatory cough variant asthma. Methods A total of 163 children aged 4 to 12 years diagnosed with chronic cough who underwent FeNO，allergens and peripheral blood EOS count detection in the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine from December 2022 to August 2023 were collected as the observation group，and then divided into CVA group （n=54），upper airway cough syndrome （UACS） group （n=52） and post-infection cough （PIC） group （n=57）;67 children with normal physical examinations during the same period were collected as the control group.The FeNO，TIgE，specific immunoglobulin E （SIgE） and peripheral blood EOS counts of the four groups of children were retrospectively compared and analyzed，and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to predict the diagnostic value of FeNO，TIgE and peripheral blood EOS counts for CVA. Results The FeNO，TIgE and peripheral blood EOS counts in the CVA group were significantly higher than those in the UACS group，PIC group and control group，and the differences were statistically significant （F=17.591，15.654 and 3.985，P＜0.05）.The comparison between the two groups showed that the FeNO of UACS group was significantly different from that of CVA group and control group （t=10.167 and 14.565，respectively，P＜0.05），and the FeNO of CVA group was significantly different from that of PIC group and control group （t=18.723 and 15.541，respectively，P＜0.05）.The TIgE of UACS group was significantly different from that of CVA group，PIC group and control group （t=-21.400，26.051 and 20.639，respectively，P＜0.05）.The TIgE of CVA group was significantly different from that of PIC group and control group （t=44.509 and 41.546，respectively，P＜0.05）.The EOS count of peripheral blood of UACS group was significantly different from that of CVA group and control group （t=-2.802 and 2.434，respectively，P＜0.05）.The difference in peripheral blood EOS counts between the CVA group and the control group was statistically significant （t=4.862，P＜0.05）.The top three allergens with the highest positive rates of inhaled allergens in children with chronic cough were Alternaria （29.62%），house dust （25.00%），and dust mites （17.30%）;the top three allergens with the highest positive rates of ingested allergens were eggs （21.15%），milk （21.15%），and shrimp （7.69%）.ROC curve analysis showed that the area under the curve （AUC） of FeNO，TIgE and peripheral blood EOS count for the combined diagnosis of CVA was 0.890，95%CI：0.837-0.942，sensitivity was 85.19%，and specificity was 93.27%.The sensitivity and specificity of the combined diagnosis of CVA were higher than those of a single detection indicator;the sensitivity of FeNO for diagnosing CVA was 73.72% and the specificity was 81.48%.The optimal threshold of FeNO for diagnosing CVA was 38.65ppb，and its diagnostic value was significantly higher than that of the other two single diagnostic indicators. Conclusion FeNO，TIgE and peripheral blood EOS count are closely related to the occurrence of type 2 airway inflammation-related CVA in children.The three are valuable for the differential diagnosis of typical type 2 airway inflammation-related CVA.Combined diagnosis can improve the accuracy of CVA diagnosis.The main cause of type 2 airway inflammation-related CVA is inhaled allergens，among which Alternaria has the highest positive rate.FeNO of 38.65 ppb can be used as a reference value for diagnosing CVA，which can better assist in distinguishing CVA from other chronic coughs.

［Key words］ child;nitric oxide;immunoglobulin E;eosinophil;cough variant asthma;type 2 airway inflammation

2型氣道炎癥是指過敏原或有害物質侵襲機體，刺激固有免疫和適應性免疫產生的以2型細胞因子、嗜酸性粒細胞（eosinophils，EOS）、總免疫球蛋白E（total immunoglobulin E，TIgE）或特異性免疫球蛋白E（specificity immunoglobulin E，SIgE）升高為特征的免疫反應［1］。有研究表明，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是典型哮喘的早期階段，約30%的CVA最終可發展為典型哮喘，并且50%～70%輕中度哮喘的發生是由過敏原的侵入共同驅動2型輔助性T細胞（type 2 helper T cells，Th2）及2型固有樣淋巴細胞（innate lymphoid cells，ILC）相關細胞因子強化2型免疫應答機制［2］；對氣道炎癥的評估有助于哮喘的診斷［3］。目前CVA、上氣道咳嗽綜合征（upper airway cough syndrome，UACS）及感染后咳嗽（post-infection cough，PIC）被列為兒童慢性咳嗽病因的前三位，CVA居于首位［4］。兒童慢性咳嗽病因復雜又具有個體差異［5］。目前臨床診斷只能依靠臨床癥狀、肺通氣及支氣管舒張試驗［6］；但多數患兒肺通氣配合度較差，適用率較低，對CVA患兒的診斷及病情評估仍然缺乏快速而準確的實際檢測指標。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）可重復測量，操作簡單，兒童配合度高，結果準確、客觀。作為無創性檢測手段，FeNO可用于臨床常規的直接檢測2型氣道炎癥的生物學指標［7-8］，但其作為診斷CVA唯一指標的可信度及參考界值研究結果存在差異。有研究認為，CVA的發生主要是由免疫球蛋白E與EOS等表面受體結合，分泌炎癥細胞因子，產生2型氣道過敏反應［9-10］。目前國內外尚缺乏關于FeNO、TIgE及外周血EOS計數診斷2型氣道炎癥相關CVA的全面性研究。本研究旨在分析4～12歲慢性咳嗽患兒的FeNO、TIgE及外周血EOS計數在診斷2型氣道炎癥相關CVA患兒中的潛在價值，為CVA患兒的診斷、病情的評估及臨床用藥提供參考。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集2022年12月至2023年8月在陜西中醫藥大學第二附屬醫院行FeNO、過敏原及外周血常規檢測的163例確診為慢性咳嗽的4～12歲患兒為觀察組，收集同期67例4～12歲正常體檢兒童為對照組。根據臨床表現及輔助檢查，將觀察組分為CVA組（n=54）、UACS（n=52）、PIC組（n=57）。

1.2納入與排除標準

納入標準：①年齡在4～12歲的兒童；②對照組研究對象既往無慢性咳嗽病史；③CVA符合《中國兒童支氣管哮喘診治現狀及發展策略（2022）》［11］中的診斷標準，UACS、感染后咳嗽符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》［6］中的診斷標準。

排除標準：①患兒在此次就診前1周有用藥史；②既往有先天性重要臟器發育不全；③患惡性疾病；④合并嚴重全身感染。

本研究已通過陜西中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審批（批號：LW2024002-8）。所有研究對象的監護人均簽署知情同意書。

1.3檢測方法

1.3.1 FeNO的檢測

應用合肥微谷醫療科技有限公司生產的FeNO檢測儀（型號 HFWG-F012）檢測FeNO濃度。檢測前由經驗豐富的專業醫師告知檢測注意事項：檢測前3h禁食，檢測前1h禁止飲酒及咖啡、禁止被動吸煙、禁止運動。在肺功能檢測之前進行FeNO的檢測。具體方法：選擇在線模式（FeNO檢測儀分為在線模式與離線模式，≥4歲可配合檢測的患兒均使用在線模式），囑患兒先排空肺內氣體，然后口含濾嘴，平穩呼氣堅持6s，系統自動記錄分析50mL/s的呼氣一氧化氮濃度，若患兒呼氣流速未達到要求，系統自動終止本次檢測，重新告知患兒檢測方法，休息5min后重復測試，若3～5次后患兒仍不能配合，則停止本次檢測。檢測結果參照《咳嗽的診斷與治療指南（2021）》［12］診斷標準。

1.3.2過敏原的檢測

在患兒就診次日清晨空腹狀態下，抽取靜脈血5mL，靜置25min后，以3 000r/min離心15min（離心半徑13.5cm）。采用浩歐博全自動酶聯免疫分析儀檢測過敏原（深圳市愛康生物科技股份有限公司，型號：Uranus AE85）。采用膠體金法檢測TIgE。應用酶聯免疫捕獲法定量檢測血清中SIgE濃度，檢測結果根據SIgE抗體濃度和定級標準進行判定，每項過敏原SIgE抗體濃度＜0.35IU/mL為過敏原陰性，≥0.35IU/mL為過敏原陽性。將其分為0～6級，0.35～0.69IU/mL為1級、0.70～3.49IU/mL為2級、3.50～17.49IU/mL為3級、17.50～49.99IU/mL為4級、50.00～100.00IU/mL為5級、＞100.00IU/mL為6級。

吸入性過敏原和食入性過敏原共20項，吸入性過敏原：屋塵螨、粉塵螨、貓上皮、狗上皮、屋塵、蟑螂、交鏈孢霉、柳樹、普通豚草、艾蒿；食入性過敏原：花生、螃蟹、雞蛋、小麥面粉、羊肉、牛奶、大豆、牛肉、蝦、鱈魚。

1.3.3外周血EOS計數的檢測

在空腹狀態下，采集研究對象靜脈血1～2mL，檢測外周血EOS計數（DM79X全自動血液免疫分析儀，深圳帝邁生物有限公司）。

1.4統計學方法

應用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料通過方差齊性檢驗，符合正態分布的數據用均數±標準差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，然后進行Tukey的多重比較；計數資料用例數（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Graphpad Prism 9.5數據分析軟件繪制受試者工作特征（receiver opera-ting characteristic，ROC）曲線，評價FeNO、TIgE、外周血EOS計數單項及聯合診斷CVA的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1觀察組與對照組兒童一般資料的對比

UACS組、CVA組、PIC組、對照組兒童的性別分布及年齡、身高、體重比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2觀察組與對照組兒童FeNO、TIgE及外周血EOS計數的對比

CVA組的FeNO、TIgE及外周血EOS計數均明顯高于UACS組、PIC組、對照組，經比較差異均有統計學意義（F值分別為17.591、15.654、3.985，P＜0.05），見表2。

兩兩組間比較顯示：

UACS組與CVA組、對照組FeNO比較，差異均有統計學意義（t值分別為10.167、14.565，P＜0.05），而UACS組與PIC組FeNO比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CVA組與PIC組、對照組FeNO比較，差異均有統計學意義（t值分別為18.723、15.541，P＜0.05）；PIC組與對照組FeNO比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

UACS組與CVA組、PIC組、對照組TIgE比較，差異均有統計學意義（t值分別為-21.400、26.051、20.639，P＜0.05）；CVA組與PIC組、對照組TIgE比較，差異均有統計學意義（t值分別為44.509、41.546，P＜0.05）；PIC組與對照組TIgE比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖2。

UACS組與CVA組、對照組外周血EOS計數比較，差異均有統計學意義（t值分別為-2.802、2.434，P＜0.05），UACS組與PIC組外周血EOS計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CVA組與對照組外周血EOS計數比較，差異有統計學意義（t=4.862，P＜0.05），CVA組與PIC組外周血EOS計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；PIC組與對照組外周血EOS計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖3。

2.3觀察組與對照組兒童SIgE的對比

在UACS組中，吸入性過敏原陽性率較高的是屋塵（25.00%）、交鏈孢霉（19.23%）及粉塵螨（17.30%），食入性過敏原陽性率較高的是雞蛋（21.15%）、牛奶（21.15%）及小麥面粉（9.61%）；在CVA組中，吸入性過敏原陽性率較高的是交鏈孢霉（29.62%）、屋塵（22.22%）及貓上皮（14.81%），食入性過敏原陽性率較高的是雞蛋（12.96%）、牛奶（11.11%）及蝦（7.40%）；在PIC組中，吸入性過敏原陽性率較高的是屋塵（17.54%）、粉塵螨（14.03%）及交鏈孢霉（10.52%），食入性過敏原陽性率較高的是雞蛋（14.03%）、牛奶（10.52%）及蝦（7.01%）。在吸入性過敏原中，UACS組、CVA組、PIC組、對照組屋塵螨、粉塵螨、貓上皮、狗上皮、屋塵、蟑螂、交鏈孢霉、柳樹、普通豚草、艾蒿的過敏原陽性率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；在食入性過敏原中，UACS組、CVA組、PIC組、對照組花生、雞蛋、小麥面粉、牛奶、大豆、蝦的過敏原陽性率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），而螃蟹、羊肉、牛肉、鱈魚的過敏原陽性率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。UACS組、CVA組、PIC組、對照組兒童過敏原陽性率的比較結果見表3。

2.4 FeNO和TIgE及外周血EOS計數診斷CVA的效能

繪制ROC曲線，分析FeNO、TIgE、外周血EOS計數及聯合診斷CVA的效能，結果顯示，FeNO、TIgE及外周血EOS計數聯合診斷CVA的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.890，95%CI：0.837～0.942，靈敏度為85.19%，特異度為93.27%；FeNO診斷CVA的AUC為0.843，95%CI：0.775～0.911，相對應的診斷CVA的最佳閾值為38.65ppb，靈敏度為73.72%，特異度為81.48%；TIgE診斷CVA的AUC為0.797，95%CI：0.721～0.873，相對應的診斷CVA的最佳閾值為416.88IU/mL，靈敏度為64.40%，特異度為77.77%；外周血EOS計數診斷CVA的AUC為0.559，95%CI：0.440～0.679，相對應的診斷CVA的最佳閾值為0.85×109/L，靈敏度為51.74%，特異度為70.38%，見表4、圖4。

3討論

多數情況下，CVA的免疫-炎癥機制主要源于2型免疫應答引發的炎癥反應，臨床以EOS、FeNO及IgE升高為典型表現，并伴有氣道高水平的白介素（interleukin，IL）-4、IL-5等2型細胞因子升高［13］。目前，國內外學者將EOS、IgE及FeNO作為2型氣道炎癥相關的生物標志物［1，14］。全球哮喘防治倡議2021指出，重癥哮喘患者2型氣道炎癥的占比較高［13］。CVA患兒雖無哮喘的典型癥狀，但仍存在持續氣道炎癥和氣道高反應性，已成為慢性咳嗽的首要因素，若不能得到及時有效地治療，反復發作最終可發展為典型哮喘［15］。因CVA僅以咳嗽為唯一癥狀，臨床上極易出現誤診和漏診，早期鑒別診斷并合理治療對CVA患兒的生活質量及預后有重要意義。

3.1 CVA與FeNO的關系

FeNO是嗜酸性粒細胞炎癥的標志物［16-17］。在氣道炎癥發展過程中，炎癥因子能夠直接刺激NO合成酶轉錄，使得FeNO水平上升［18］。本研究顯示，CVA組FeNO明顯高于其他三組，與既往研究結果一致［19-21］；兩兩組間比較顯示，CVA組與其他三組、UACS組與對照組的FeNO比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；提示對FeNO的檢測可協助甄別慢性咳嗽的CVA患兒。單獨使用FeNO診斷CVA并不可靠，臨床上常將肺功能作為輔助診斷方法。有研究顯示，肺功能反應的是氣道通氣功能，與FeNO之間無相關性［22］。因此需尋找更有效的反應氣道炎癥的檢測手段。

3.2 CVA與2型氣道炎癥的關系

2型氣道炎癥是多種疾病，特別是過敏性疾病共同的病理、生理機制。流行病學調查發現，60%～70%的CVA患兒是過敏體質，過敏體質可以增加CVA的發生概率［23-24］。有研究顯示，過敏性鼻炎等2型氣道炎癥疾病是學齡前兒童哮喘的危險因素［25］。更有學者認為，在兒童哮喘表型的研究中，高2型氣道炎癥表型穩定性高，并可持續終身［26］。本研究顯示，CVA組的TIgE明顯高于其他三組，兩兩組間比較顯示，CVA組與UACS組、PIC組、對照組TIgE比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；這與欒軍［27］研究得出血清IgE參與了CVA的發生及發展，可將TIgE作為協助診斷CVA的指標結論相一致。有研究表明，EOS計數增高可作為兒童2型氣道炎癥性喘息性疾病預測指標之一［28］。但在本研究中，CVA組外周血EOS計數明顯高于其他三組，但與PIC組比較差異不明顯，考慮CVA患兒與哮喘患兒相比，臨床癥狀、氣道炎癥或過敏程度有一定差異，需要進一步增加樣本量及詳細分組進行分析。

3.3 CVA與過敏原的關系

本研究顯示，慢性咳嗽患兒主要對吸入物過敏，引起CVA組患兒吸入性過敏原前三位的是交鏈孢霉、屋塵及貓上皮，陽性率分別為29.62%、22.22%及14.81%。這與趙勝超等［29］指出過敏原會導致氣管收縮性降低，增加肺部及支氣管炎癥反應的結論相似。過敏原侵襲刺激機體免疫，產生2型細胞因子、EOS及TIgE升高為特征的免疫反應，加重了CVA的病情。本研究顯示，在CVA組中，食入性過敏原陽性率最高的前三位是雞蛋、牛奶和蝦，陽性率分別為12.96%、11.11%、7.40%；但分析結果顯示，UACS組這三種食入性過敏原的陽性率（21.15%、21.15%、7.69%）均高于CVA組，這與既往研究［30］結果有差異。本研究探索范圍是兒童慢性氣道炎癥，統計了所有的陽性過敏原在本組中的比例，尋找慢性咳嗽的主要致敏原，吸入性過敏原發生慢性咳嗽的概率較大。過敏原陽性率不同于過敏原陽性等級，并非所有的低級別SIgE陽性結果都有臨床意義［31］。雖然CVA組的前三位食入性過敏原陽性率低于UACS組，但總TIgE明顯高于UACS組，是否能認定CVA患兒的此三種食入性致敏原的慢性氣道炎癥發生率低于UACS患兒，還要結合臨床表現、TIgE及其他輔助檢查進行評估，更需要進一步擴大樣本，在未來的工作中探索對于組間過敏等級之間的比較，或分析交叉致敏對結果的影響。

3.4 FeNO和TIgE及外周血EOS計數診斷CVA的效能分析

目前FeNO診斷CVA的閾值無統一標準，缺少其與TIgE、外周血EOS計數聯合診斷2型氣道炎癥CVA有價值的研究。本研究顯示，FeNO、TIgE及外周血EOS計數聯合診斷CVA的AUC為0.890，特異度、靈敏度都高于單一檢測指標；FeNO診斷CVA的最佳閾值為38.65ppb。符合2011年美國胸科學會臨床指南［32］推薦氣道嗜酸性炎癥標志物的診斷界值（成人＞25ppb，兒童＞20ppb）。因此，可將FeNO＞38.65ppb作為診斷CVA的預測值。這與其他學者研究結果［33-34］有一定的差異，考慮可能是檢測FeNO時的環境、時間、儀器，以及患兒的年齡、體表面積和配合程度等影響了檢查結果，因此需要納入更多的樣本量，統一測量標準及質控條件，進一步明確FeNO診斷2型氣道炎癥相關CVA的最佳閾值。

綜上所述，FeNO、TIgE及外周血EOS計數可作為診斷兒童2型氣道炎癥相關慢性咳嗽中CVA的重要診斷依據，三者關系密切，聯合應用可提高診斷CVA的準確性。FeNO＞38.65ppb時診斷CVA的靈敏度和特異度較高。本研究中三種檢測手段相對簡單易行，可協助臨床上對CVA與其他慢性咳嗽進行鑒別診斷，指導臨床治療，監測治療效果，預防哮喘的發生。

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［專業責任編輯：孫欣榮］

［中文編輯：王懿；英文編輯：牛惠］