血清LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3診斷女童快速進展型中樞性性早熟的價值研究

［摘要］目的分析血清黃體生成素（LH）、胰島素樣生長因子Ⅰ標準差積分（IGF-ⅠSDS）及胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGF-bp3）在早期識別快速進展型中樞性性早熟（RP-CPP）和緩慢進展型中樞性性早熟（SP-CPP）患兒中的有效性，為臨床進一步提高對女童RP-CPP的診療水平提供參考資料。方法回顧性分析2021年4月至2023年6月西安交通大學附屬兒童醫院收治的120例中樞性性早熟（CPP）女童患兒的臨床資料，將其納入研究組，按照線性生長或骨齡成熟加速等條件，將其分為RP-CPP組（71例），SP-CPP組（49例）；納入同期在院體檢的青春期發育正常女童64例為對照組。比較不同人群LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的變化情況，采用多元Logistic回歸分析影響兒童RP-CPP的相關危險因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線評估LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3預測RP-CPP的效能。結果研究組的LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3及骨齡均明顯高于對照組，經比較差異均有統計學意義（t值分別為26.256、47.930、20.390、14.008，P＜0.05）。LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3與骨齡均呈正相關（r值分別為0.435、0.502、0.397，P＜0.05）。RP-CPP組的LH、IGF-ⅠSDS水平均明顯高于SP-CPP組，經比較差異均有統計學意義（t值分別為7.867、33.943，P＜0.05），但RP-CPP組與SP-CPP組的IGF-bp3水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經多元Logistic回歸分析顯示，LH［OR（95%CI）：1.962（1.172～3.285）］、IGF-ⅠSDS［OR（95%CI）：1.707（1.142～2.552）］及IGF-bp3［OR（95%CI）：2.314（1.221～4.384）］均是影響RP-CPP發生的危險因素（P＜0.01）。經ROC曲線分析顯示，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3單獨預測RP-CPP的曲線下面積（AUC）從高到低依次為0.799、0.762、0.714，三者聯合預測RP-CPP的AUC為0.864，其明顯高于各指標單獨預測的結果（P＜0.001）。結論CPP女童的血清LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平均存在異常，通過檢測患兒的上述指標變化，可有效地預測病情的進展，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平較高者發生RP-CPP的風險相對較大。

［關鍵詞］ 女童；中樞性性早熟；快速進展型中樞性性早熟；血清黃體生成素；胰島素樣生長因子Ⅰ標準差積分；胰島素樣生長因子結合蛋白3

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.11.002

［中圖分類號］R179［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）11-0007-06

A study on the value of serum LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 in diagnosing rapidly

progressive central precocious puberty in girls

QIU Shichao GAO Ting GAO Feifei ZHAO Ting LIU Chao

（1.Department of Endocrinology，Genetics and Metabolism，The Affiliated Childrens Hospital of Xi′an Jiaotong University，

Shaanxi Xi′an 710001，China;2.Department of pediatrics，Xianyang Central Hospital，Shaanxi Xianyang 712000，China）

［Abstract］ Objective To analyze the effectiveness of serum luteinizing hormone （LH），insulin-like growth factor Ⅰ standard deviation score （IGF-ⅠSDS） and insulin-like growth factor binding protein 3 （IGF-bp3） in early identification of children with rapidly progressive central precocious puberty （RP-CPP） and slowly progressive central precocious puberty （SP-CPP），so as to provide reference data for further improving the diagnosis and treatment of RP-CPP in girls in clinic. Methods The clinical data of 120 girls with central precocious puberty （CPP） admitted to The Affiliated Childrens Hospital of Xi′an Jiaotong University from April 2021 to June 2023 were retrospectively analyzed and included in the study group.According to the conditions of linear growth or accelerated bone age maturation，they were divided into RP-CPP group （71 cases） and SP-CPP group （49 cases）;64 girls with normal puberty development who underwent physical examination in the hospital during the same period were included as the control group.The changes of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 levels in different groups were compared.Multivariate Logistic regression was used to analyze the risk factors affecting RP-CPP in children.The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to evaluate the efficacy of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 in predicting RP-CPP. Results The LH，IGF-ⅠSDS，IGF-bp3，and bone age in the study group were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant （t=26.256，47.930，20.390，and 14.008，respectively，P＜0.05）.LH，IGF-ⅠSDS，and IGF-bp3 were positively correlated with bone age （r=0.435，0.502，and 0.397，respectively，P＜0.05）.The levels of LH and IGF-ⅠSDS in the RP-CPP group were significantly higher than those in the SP-CPP group，and the differences were statistically significant （t=7.867 and 33.943，respectively，P＜0.05），but there was no difference in the level of IGF-bp3 between the RP-CPP group and the SP-CPP group （P＞0.05）.Multiple Logistic regression analysis showed that LH ［OR （95%CI）：1.962 （1.172-3.285）］，IGF-ⅠSDS ［OR （95%CI）：1.707 （1.142-2.552）］ and IGF-bp3 ［OR （95%CI）：2.314 （1.221-4.384）］ were risk factors for the occurrence of RP-CPP （P＜0.01）.ROC curve analysis showed that thearea under the curve （AUC） "of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 for predicting RP-CPP were 0.799，0.762 and 0.714 respectively，and the AUC of the three indicators combined for predicting RP-CPP was 0.864，which was significantly higher than the results of each indicator alone （P＜0.001）. Conclusion The serum LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 levels of CPP girls are abnormal.By detecting the changes in the above indicators in children，the progression of the disease can be effectively predicted.Those with higher levels of LH，IGF-ⅠSDS and IGF-bp3 have a relatively greater risk of developing RP-CPP.

［Key words］ girl;central precocious puberty;rapidly progressive central precocious puberty;serum luteinizing hormone;insulin-like growth factor Ⅰ standard deviation score;insulin-like growth factor binding protein 3

根據青春期進展過程的速度，可將中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）分為快速進展型中樞性性早熟（rapidly progressive CPP，RP-CPP）與緩慢進展型中樞性性早熟（slowly progressive CPP，SP-CPP）［1］。RP-CPP患兒性征和骨骼發育會提前加速，機體不同系統（如骨骼、內分泌等）適應度低，同時RP-CPP患兒可能會面臨心理上的挑戰，如自我認同、社交壓力等，從而導致心理障礙［2］。臨床對于不同類型CPP的治療存在差異，臨床上需要給予RP-CPP患兒針對性的治療；而對于SP-CPP患兒，臨床上首先進行密切隨訪觀察，因此早期識別RP-CPP對患兒具有重要意義，以避免過度治療或漏診。目前臨床診斷RP-CPP的方法包括生長速率、超聲、骨齡（bone age，BA）等檢測，但在早期識別RP-CPP中效果并不理想［3］。有研究指出，血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、胰島素樣生長因子Ⅰ標準差積分（insulin-like growth factor Ⅰ standard deviation score，IGF-ⅠSDS）及胰島素樣生長因子結合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGF-bp3）與青春期的啟動及提前存在緊密聯系［4］。但目前鮮見有關上述指標在早期識別RP-CPP患兒中的報道。為此，本研究通過分析RP-CPP患兒LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的變化情況，分析其在早期識別RP-CPP患兒中的效能，以期為臨床診治及評估病情提供一定的參考資料。

1研究對象與方法

1.1研究對象

回顧性分析2021年4月至2023年6月西安交通大學附屬兒童醫院收治的120例CPP患兒的臨床資料。

將120例CPP患兒納入研究組，年齡為6～12歲，平均（8.06±1.92）歲；漢族109例（90.83%），回族11例（9.17%）；對120例CPP患兒進行發育評價。

評價標準［5］：①6個月隨訪期乳房發育Tanner分期進展≥Ⅰ期；②線性生長［ΔHt（6m）≥4cm］或BA成熟加速［ΔBA/ΔCA（6m）＞1］；將滿足上述條件1項及以上者歸入RP-CPP組（71例），不符合者歸入SP-CPP組（49例）。納入同期在院體檢的青春期發育正常女童64例為對照組，年齡為5～12歲，平均（7.88±1.74）歲；漢族59例（92.19%），回族5例（7.87%）。研究組與對照組的年齡及民族分布比較，差異均無統計學意義（t=0.625，P=0.534；χ2=0.096，P=0.756）。

本研究已經通過西安交通大學附屬兒童醫院醫學倫理委員會審批（批號：20231205）。

1.2納入與排除標準

納入標準：①符合有關文獻［6］中的CPP相關診斷標準；②臨床病歷資料完整；③女童，年齡＜13歲；④無智力障礙、先天性疾病。

排除標準：①由腎上腺、外源性所致的外周性性早熟；②合并先天性甲狀腺功能減退；③體內重要臟器，如肺、腎等功能嚴重障礙；④合并感染性疾病或中樞神經系統異常；⑤參與其他臨床研究。

1.3方法

1.3.1樣本的采集

抽取受檢者清晨空腹靜脈血3～5mL，于室溫下靜置10min后進行離心，以3 000r/min的條件離心10min，分離上層血清，-20℃低溫保存待檢。

1.3.2儀器與試劑

TDZ5-WS離心機分離血清；SIEMENS公司IMMULITE 1000全自動免疫分析儀檢測LH、IGF-Ⅰ、IGF-bp3水平，試劑盒來自德國羅氏診斷有限公司。

1.3.3標本的檢測

采用化學發光法檢測LH（mIU/mL）、IGF-Ⅰ（ng/mL）、IGF-bp3（μg/mL）水平，嚴格遵循說明書進行全自動免疫分析儀的具體操作。IGF-ⅠSDS=（實際值-均值）/標準差；其中實際值為個體IGF-Ⅰ的測定值，均值是正常參考值的平均值，標準差是正常參考值的標準差。

1.4觀察指標

①比較兩組LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3的變化情況；②比較不同類型CPP患兒的LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平；③分析影響兒童RP-CPP的相關危險因素；④分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3對RP-CPP的預測價值。

1.5統計學方法

應用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（x-±s）描述，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson檢驗進行相關性分析；采用多元Logistic回歸分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3與RP-CPP的關系，以比值比（odds ratio，OR）表示變量、結局的關系；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3對RP-CPP的預測價值。檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究組與對照組LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的對比

研究組的LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3及BA均明顯高于對照組，經比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；研究組與對照組的卵巢體積比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

LH、IGF-ⅠSDS、IGF-bp3分別與BA呈正相關（r值分別為0.435、0.502、0.397，P＜0.05）。

2.2不同類型CPP患兒LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平的對比

RP-CPP組的LH、IGF-ⅠSDS水平均明顯高于SP-CPP組，經比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；但RP-CPP組與SP-CPP組IGF-bp3水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3多元Logistic回歸分析LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3與RP-CPP的關系

在調整年齡因素后，對LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3進行多元Logistic回歸分析，結果顯示，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3均是發生RP-CPP的危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3對RP-CPP的預測價值

繪制LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3預測RP-CPP的ROC曲線，結果顯示，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3單獨預測RP-CPP的

曲線下面積（area under the curve，AUC）

從高到低依次為0.799、0.762、0.714，而LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3聯合預測RP-CPP的AUC為0.864，明顯高于各指標單獨預測效能（P＜0.001），見表4、圖1。

3討論

3.1女童發生性早熟的表現及風險

近年來，兒童發生性早熟的風險逐年增高，性早熟是臨床兒科較常見的內分泌疾病之一［1］。根據性早熟的發病機理及臨床表現，主要分為三類：中樞性、外周性、單一性，其中以中樞性居多，約占92% CPP會引起患兒性激素的提前分泌，導致骨骼的成熟和閉合時間提前，這一變化不僅影響了患兒的正常生長發育，還增加了患各種疾病的風險［7-8］。RP-CPP屬于CPP的一種，主要指第二性征提前出現的性發育異常表現，且具有不可逆性［9］。RP-CPP以女童較為多見，該類患兒會存在過早月經來潮、過早發育等情況，而且這期間兒童的智力、心理等方面的發育均未成熟，會誘發一系列的社會問題，影響其人格發育［10］。B超、生長速率等是臨床診斷兒童性早熟的常用方法，但是應用效果都不甚理想，而且多次反復的檢查會降低兒童的依從性，從而錯失有效的干預時機［11］。

3.2 LH水平在RP-CPP女童中的表達及意義

LH在女性生殖系統中的分泌受到促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的調節，當GnRH釋放時，會刺激垂體前葉分泌LH和卵泡刺激素，促使卵泡成熟和排卵［12-13］。研究發現，在兒童發育過程中，GnRH脈沖式分泌的模式會促進LH的釋放［14］。重要的是，LH釋放的頻率、強度與兒童的發育階段有關，隨著年齡的增長，其釋放頻率、強度逐漸增高［15-16］。本研究顯示，研究組的LH水平明顯高于對照組，RP-CPP組的LH水平明顯高于SP-CPP組，在進一步多元Logistic回歸分析中的結果顯示，LH水平增高是影響兒童發生RP-CPP的危險因素，提示RP-CPP患兒清晨空腹靜脈血中LH的脈沖強度相對較高，以此指標評估患兒病情進展趨勢具有一定的客觀性［17］。

3.3 LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3指標預測RP-CPP的效果

IGF-Ⅰ作為一種重要的細胞增殖調控因子，在促進細胞分化、增加細胞數量和個體生長發育等方面發揮著重要作用［18-19］。Srensen等［20］的動物試驗發現，將小鼠IGF-Ⅰ基因做敲除處理后，發現其卵泡停止發育及排卵，提示IGF-Ⅰ對卵泡發育可能有啟動作用。楊楚文等［21］研究認為，IGF-ⅠSDS水平的異常升高可以出現在性早熟發生之前，這意味著IGF-ⅠSDS的變化可能先于性發育而提前出現。IGF-bp3是人類血漿含量最高且效用最強的蛋白，可延長IGF的半衰期，從而增強IGF的生物學作用［22］。本研究結果則證實了這一點。CPP患兒的IGF-ⅠSDS、IGF-bp3水平均明顯高于健康兒童，且IGF-ⅠSDS、IGF-bp3升高是導致RP-CPP的危險因素之一，這可能是因為兒童發生性早熟之后，下丘腦-性腺軸激活提前啟動，生長激素分泌異常，刺激生長激素IGF軸，導致IGF-ⅠSDS、IGF-bp3增高［23］。這說明IGF-ⅠSDS、IGF-bp3在診斷兒童性早熟中具有重要意義。為了提高臨床對RP-CPP的預測價值，本研究對LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3預測RP-CPP的價值進行了ROC曲線分析，結果發現，LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3聯合預測的AUC、靈敏度和特異度均高于單一指標的預測結果，提示與單一指標相比，三者聯合檢測可進一步提高診斷效能，或可作為CPP患兒病情進展的評估指標。LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3聯合預測RP-CPP的AUC為0.864，提示可能有較高的臨床診斷價值。

綜上所述，CPP女童血清LH、IGF-ⅠSDS及IGF-bp3水平存在異常，三者水平較高者發生RP-CPP的風險相對較大，通過檢測患兒上述指標的變化情況，可以更全面地了解其水平變化與RP-CPP的關系，提高診斷的準確性和可靠性，有效地預測病情的進展。臨床上通過檢測患兒血清LH、IGF-ⅠSDS和IGF-bp3水平，可更早地發現潛在的疾病風險，對RP-CPP患兒進行有針對性的治療，減輕臨床癥狀，以改善患兒成年身高。

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［專業責任編輯：肖延風］

［中文編輯：王懿；英文編輯：牛惠］