兒童性早熟臨床指標(biāo)與性腺軸成熟相關(guān)性研究

［摘要］目的探討兒童性發(fā)育臨床信息在判斷性腺軸成熟方面的參考價值，并對建立在基層利用基礎(chǔ)臨床信息監(jiān)測和管理兒童性早熟的模式進(jìn)行探索。方法選取2014年9月1日至2017年3月1日在深圳市寶安區(qū)婦幼保健院生長發(fā)育科診斷為性早熟、青春期發(fā)育過早、生長潛能受損的5～14歲兒童60名作為臨床觀察對象。按照促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗（GnRH激發(fā)試驗）情況，將其分為陰性組（24例）與陽性組（36例），對兩組兒童的病史、體征、檢驗、檢查指標(biāo)進(jìn)行比較分析。結(jié)果在基本情況中，陰性組與陽性組的年齡、女童年齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z值分別為-2.45、-3.19，P＜0.05）；在查體情況中，陰性組與陽性組預(yù)測身高矮小的比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.40，P＜0.05）。在血液檢查情況中，陰性組與陽性組的IGF-1（Z=-2.32）、FSH（t=7.66）、LH（Z=-3.94）、T（Z=-2.99）及LH≥0.3IU/L（χ2=5.94）的比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在影像學(xué)檢查情況中，陰性組與陽性組的骨齡（Z=-3.19）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論基層醫(yī)院可考慮根據(jù)兒童性發(fā)育基礎(chǔ)臨床信息對其發(fā)育狀況進(jìn)行性早熟風(fēng)險評估管理。將疑似外周性性早熟的兒童轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院，基層醫(yī)院重點監(jiān)測追蹤骨齡、LH、IGF-1、FSH、T等指標(biāo)，當(dāng)患兒預(yù)測身高矮小、LH≥0.3IU/L時，需警惕兒童性軸成熟；對其綜合評估后可考慮進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗，以盡早確診并及時干預(yù)性發(fā)育過早或過快對兒童造成的健康損害。

［關(guān)鍵詞］性發(fā)育；性腺激素；促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗；性早熟；健康管理

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.11.001

［中圖分類號］R179［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A［文章編號］1673-5293（2024）11-0001-06The correlation between clinical indicators of precocious puberty and gonadal axis maturation in children

HAN Xuan CHEN Qiaorong YU Changhua ZHU Hui ZHENG Qiwei ZHANG Qin HONG Qi MA Liya ZHANG Wei

（1.Longhua Branch Hospital，Shenzhen People's Hospital，Guangdong Shenzhen 518020，China;2.Shenzhen Children's

Hospital，Guangdong Shenzhen 510028，China;3.Shenzhen Hospital of Southern Medical University，Guangdong Shenzhen

518101，China;4.Shenzhen Bao′an District Maternal and Child Health Hospital，Guangdong Shenzhen 518100，China）［Abstract］ Objective To explore the reference value of clinical information on children's sexual development in judging gonadal axis maturation，and to explore the model of using basic clinical information to monitor and manage children's precocious puberty at the grassroots level. Methods From September 1，2014 to March 1，2017，60 children aged 5-14 years who were diagnosed with precocious puberty and premature puberty in the Department of Growth and Development of Shenzhen Bao′an District Maternal and Child Health Hospital were selected as clinical observation subjects.According to the gonadotropin-releasing hormone provocation test （GnRH provocation test），the children were divided into negative group （24 cases） and positive group （36 cases），and the medical history，signs，examination and examination indexes of the two groups were compared and analyzed. Results In the basic situation，there were statistically significant differences in age between the gonadotropin stimulation test negative group and the positive group，as well as in the age of girls （Z values were -2.45，-3.19，P＜0.05）.In the physical examination，there were statistically significant differences in the proportion of predicted height short stature between the negative group and the positive group （χ²=5.40，P＜0.05）.In the blood examination，the distribution of IGF-1 （Z=-2.32），F(xiàn)SH （t=7.66），LH （Z=-3.94），T （Z=-2.99） and LH≥0.3IU/L （χ²=5.94） between the negative group and the positive group were statistically significant （P＜0.05）.In the imaging examination，there was a statistically significant difference in bone age （Z=-3.19） between the negative group and the positive group （P＜0.05） . Conclusion Primary hospitals may consider risk assessment and management of precocious puberty based on the basic clinical information on children's sexual development.Children suspected of peripheral precocious puberty were referred to higher-level hospitals，and primary hospitals focused on monitoring and tracking bone age，LH，IGF-1，F(xiàn)SH，T and other indicators，and when children were predicted to be short in height and LH≥0.3IU/L，they should be vigilant against children's sexual axis maturation;after a comprehensive evaluation，a GnRH provocation test can be considered to diagnose early and intervene in a timely manner the health damage caused by premature or rapid sexual development.

［Key words］ sexual development;gonadal hormones;gonadotropin-releasing hormone provocation test;precocious puberty;health management隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，兒童性發(fā)育年齡提前已經(jīng)成為全球普遍的現(xiàn)象，性發(fā)育提前帶來的兒童健康問題也成為人們關(guān)注的熱點。性早熟一般指女童在8歲前、男童在9歲前出現(xiàn)第二性征。性發(fā)育成熟以下丘腦-垂體-性腺軸啟動為標(biāo)志，臨床上多根據(jù)促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗陽性作為判斷依據(jù)［1-2］。這種診斷方法需要臨床多部門配合，操作繁瑣。隨著兒童性早熟發(fā)病率逐年升高，兒童生長發(fā)育專業(yè)發(fā)展迅速。很多性早熟兒童首先是在基層醫(yī)院、社區(qū)健康服務(wù)中心的兒童保健門診就診，由于基層醫(yī)院的檢驗、檢測手段有限，只能進(jìn)行一些基礎(chǔ)檢查。如何利用這些基礎(chǔ)信息進(jìn)行有效監(jiān)測管理兒童性早熟是基層醫(yī)院急需解決的問題。為此，本研究對性早熟患兒的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，挖掘臨床基礎(chǔ)信息對診斷性發(fā)育成熟的參考價值，以期提高基層醫(yī)務(wù)人員對性早熟診療的工作質(zhì)量及對性早熟疾病的管理水平。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2014年9月1日至2017年3月1日于深圳市寶安區(qū)婦幼保健院生長發(fā)育科就診、診斷為性早熟、青春期發(fā)育過早、生長潛能受損的5～14歲兒童60名為研究對象。

1.2研究方法

1.2.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：5～14歲健康體檢兒童。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有缺鐵性貧血及循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等影響生長發(fā)育疾病兒童；②先天性畸形兒童；③存在心理行為發(fā)育問題兒童；④正在接受其它類臨床研究調(diào)查，或患有其它急、慢性疾病正在接受治療的兒童。

本研究已經(jīng)通過深圳市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（編號：LL-KY-2023096-03）。

1.2.2分組情況

皮下或靜脈注射促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）2.5～3.0μg/kg（最大劑量100μg），于注射的0、30、60和90min，用化學(xué)發(fā)光法測定血清促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平，進(jìn)行促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗（gonadotropin-releasing hormone provocation test，GnRH provocation test）。當(dāng)LH≥5.0IU/L，LH/FSH比值≥0.6時可診斷為GnRH激發(fā)試驗陽性，分為陽性組；當(dāng)LH＜5.0IU/L，LH/FSH比值＜0.6時可診斷為GnRH激發(fā)試驗陰性，分為陰性組。本研究中陽性組36例（男童14例、女童22例）、陰性組24例（男童2例、女童22例），分別占60.00%、40.00%。

1.2.3病史情況

詢問病史包括：兒童的出生史（孕周、出生體質(zhì)量、身長）、家族史、既往是否有長期感染病史、兒童的飲食行為及父母的身高。

1.2.4生長發(fā)育指標(biāo)的測量

①一般情況：觀察兒童的體態(tài)，身材是否勻稱，外形是否正常，包括四肢比例、面容有無畸形等。②身高的測量：由統(tǒng)一培訓(xùn)的人員測量立位兒童的身高。③性發(fā)育水平的評估：應(yīng)用Tanner分期［3］評估兒童的性發(fā)育水平，由不成熟到成熟依次分為五期，其指標(biāo)包括女童乳房、男童睪丸和陰莖、男女童陰毛的變化，對第二性腺發(fā)育水平進(jìn)行評估。④基礎(chǔ)心理行為發(fā)育的評估：詢問病史，根據(jù)《0～6歲兒童粗大運動和精細(xì)運動發(fā)展時間表》及學(xué)業(yè)成績進(jìn)行初步篩查，如兒童期運動發(fā)展存在落后或?qū)W齡期學(xué)業(yè)成績明顯落后，對有可疑心理行為發(fā)育異常的兒童轉(zhuǎn)至心理行為科咨詢。

1.2.5實驗室輔助檢查

①血液檢查：胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、FSH、LH、雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（testosterone，T）、血清總甲狀腺素（total thyroxin，TT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyroionine，TT3）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）、17-羥孕酮（17 hydroxyprogesterone，17OHP）等檢查指標(biāo)。②影像學(xué)檢查：超聲檢查女童的子宮、附件，對男、女童均進(jìn)行骨齡評估（左手正位片）和垂體核磁共振增強平掃（本研究中兒童垂體MRI均未見明顯異常）。

1.2.6判斷標(biāo)準(zhǔn)

按照Tanner分期對兒童第二性腺發(fā)育水平進(jìn)行評估，當(dāng)女童的乳房可觸及乳核、男童睪丸體積≥4mL，為Tanner Ⅱ期，提示進(jìn)入青春期；矮身材指身高低于同種族、同性別、同年齡兒童身高均值的第三百分位數(shù)；骨齡矮身材指身高低于同種族、同性別、骨齡同年齡兒童身高均值的第三百分位［3］。女童子宮增大指體積≥1.8cm3［4］，卵巢增大指體積≥1cm3，卵泡數(shù)指直徑≥4mm的卵泡數(shù)目［1］，卵泡發(fā)育指雙側(cè)卵巢共有≥4個且直徑≥4mm的卵泡。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Epi Data 3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行邏輯校對并修正。應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，根據(jù)數(shù)據(jù)的KolmogorovSmirnov正態(tài)性檢驗，對正態(tài)分布連續(xù)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）描述，組間比較采用t檢驗；對偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分率）［n（%）］描述，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對象的一般情況

在納入的60例兒童中，男童14人、女童46人，分別占23.33%、76.67%；8～10歲兒童最多，有28例，占46.67%；足月兒最多，有31例，占51.67%；小于胎齡兒5例，占8.33%，出生體重缺失7人，占11.67%，見表1。

2.2兩組兒童生長發(fā)育指標(biāo)的對比

在基本情況中，陰性組與陽性組的年齡、女童年齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在查體情況中，陰性組與陽性組預(yù)測身高矮小的比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3兩組兒童實驗室輔助檢查情況的對比

在血液檢查情況中，陰性組與陽性組的IGF-1、FSH、LH、T及LH≥0.3IU/L的比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在影像學(xué)檢查情況中，陰性組與陽性組的骨齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

3討論

3.1兒童性早熟臨床監(jiān)測指標(biāo)的篩選思路分析

兒童性發(fā)育的提前，不僅影響了其身高和身心健康［5-6］，也加重了社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此性發(fā)育監(jiān)測已成為兒童生長發(fā)育管理工作的重要內(nèi)容。基層醫(yī)院擔(dān)負(fù)著大量兒童的健康保健服務(wù)，面對越來越多的性發(fā)育提前的兒童，怎樣在有限的基層醫(yī)療條件下，高效并準(zhǔn)確地治療、管理性發(fā)育兒童，成為一個亟待解決的問題。本研究以基層可獲得性醫(yī)療資源為基礎(chǔ)，以GnRH激發(fā)試驗陽性為參照標(biāo)準(zhǔn)，篩選出對兒童性發(fā)育成熟敏感的臨床指標(biāo)，據(jù)此建立兒童性發(fā)育監(jiān)測預(yù)警評估、分層診療的管理模式，指導(dǎo)基層醫(yī)院開展兒童性發(fā)育監(jiān)測管理工作。

既往針對GnRH激發(fā)試驗的研究多是針對LH、FSH、LH/FSH比值診斷中樞性性早熟的敏感性和特異性，也包括根據(jù)血或尿基礎(chǔ)性腺激素值判斷性早熟女童的診斷價值研究［7-8］。本研究將患兒病史、查體、檢驗、檢查信息全面納入備選監(jiān)測指標(biāo)，以GnRH激發(fā)試驗陽性為性腺軸成熟的篩選標(biāo)準(zhǔn)，探索性早熟兒童在性腺軸成熟過程中的臨床信息，及其對性發(fā)育進(jìn)展判斷的參考意義。性早熟是因下丘腦-垂體-性腺軸功能啟動提前，導(dǎo)致兒童提前出現(xiàn)第二性征及生殖器官快速發(fā)育。第二性腺發(fā)育常見：乳腺發(fā)育、睪丸增大、陰毛生長等；其中女童的第一性腺發(fā)育包括子宮、卵巢、卵泡的發(fā)育。下丘腦-垂體-性腺軸啟動后，生長軸也會受到影響，出現(xiàn)骨骼生長加速的改變。因此在性早熟兒童中，除了結(jié)合生長發(fā)育病史、疾病史、家族史等情況，還需要觀察的指標(biāo)包括：體征、骨齡、第一性腺（女童的子宮、卵巢、卵泡，男童的睪丸）的盆腔B超和睪丸B超［9］、內(nèi)分泌激素（性腺、甲狀腺、腎上腺的激素水平），以及與生長相關(guān)的激素（IGF-1等），與身高生長相關(guān)的營養(yǎng)性因素（維生素D、微量元素等）。因此，本研究以這些臨床信息為基礎(chǔ)，根據(jù)性激素激發(fā)實驗是否陽性開展了對比分析。

3.2監(jiān)測兒童性早熟的重點臨床指標(biāo)分析

本研究顯示，陽性組預(yù)測身高矮小的比例明顯高于陰性組，這與兒童性腺軸成熟、激素水平升高、骨齡已快速增長、身高受損相符。因此推薦將其作為警示性腺軸成熟的重要監(jiān)測指標(biāo)［10］。另外，本研究顯示，LH、FSH、T水平增高的患兒，GnRH激發(fā)試驗陽性比例明顯增高。因此可考慮選擇IGF-1、LH、FSH、T的基礎(chǔ)值作為監(jiān)測性腺軸發(fā)育進(jìn)展的指標(biāo)［11］，這與既往的研究［12］結(jié)果相似。本研究進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LH≥0.2IU/L時，GnRH激發(fā)試驗陽性比例未見顯著增加，當(dāng)LH≥0.3IU/L時，GnRH激發(fā)試驗陽性比例明顯增多。這與國內(nèi)外有關(guān)共識中隨機(jī)檢測血清LH＜0.20IU/L時提示性腺軸啟動的可能性小，但不完全排除性發(fā)育啟動［13-14］的觀點相符。因此建議將LH≥0.3IU/L作為性發(fā)育進(jìn)入快速進(jìn)展期的高風(fēng)險警示指標(biāo)，并可結(jié)合其他臨床監(jiān)測指標(biāo)，例如骨齡、IGF-1等，對兒童性發(fā)育是否成熟綜合判斷。對多項監(jiān)測指標(biāo)均為高風(fēng)險的兒童，可考慮進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗，以便早發(fā)現(xiàn)性早熟，并及時給予干預(yù)。

有研究顯示，子宮體積＞1.80cm3為子宮增大，提示青春期啟動［4］，部分研究建議將子宮體積作為監(jiān)測性腺軸成熟的臨床指標(biāo)［15-16］。本研究未顯示子宮體積對性發(fā)育成熟具有預(yù)測性，需要更多樣本的監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證。本研究中其他臨床指標(biāo)：身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)［17］、E2、ACTH、Cor、17-OHP、TT4、TT3、TSH，對提示中樞性性早熟意義不明顯，但可用于鑒別性早熟的病因，如鑒別為外周性性早熟，將其轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院診療。

以性腺軸啟動為原因的性早熟可在基層監(jiān)測，定期觀察其進(jìn)展情況，重點指標(biāo)進(jìn)入預(yù)警值，可能標(biāo)志兒童性發(fā)育進(jìn)入快速進(jìn)展期，如當(dāng)?shù)貤l件有限，可及時轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院，以保證對兒童生長發(fā)育高效、高質(zhì)量的管理。

3.3小結(jié)

綜上所述，對兒童性早熟，建議在基層診療工作中首診收集兒童病史、體征信息［18］，同時檢查性腺、甲狀腺、腎上腺、生長激素相關(guān)內(nèi)容的生化指標(biāo)，以及骨齡和第一性腺B超情況；初步鑒別兒童性早熟的病因，排除外周性性早熟后，對性發(fā)育啟動的兒童進(jìn)行追蹤隨訪，并將患兒的骨齡［19］、LH、FSH、T、IGF-1作以重點監(jiān)測指標(biāo)。當(dāng)患兒出現(xiàn)預(yù)測身高矮小、LH≥0.3IU/L中一個或數(shù)個預(yù)警值時，需要警惕兒童性發(fā)育進(jìn)入快速進(jìn)展期，并需進(jìn)行綜合分析，如有必要，可進(jìn)一步行GnRH激發(fā)試驗，及早確診并及時干預(yù)。

雖然本研究需要更大樣本的數(shù)據(jù)來建立標(biāo)準(zhǔn)化的高風(fēng)險預(yù)警評分體系，以提高篩選指標(biāo)的規(guī)范性、界值的信度和效度及賦值，但本研究對用公共衛(wèi)生方法學(xué)尋找疾病的共性、進(jìn)行疾病群體管理提供了思路，對防治兒童性早熟的管理模式提供了一個科學(xué)的參考依據(jù)。未來需要聯(lián)合更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)，獲得足夠的樣本量來完善這個兒童性早熟高風(fēng)險預(yù)警管理模式，并進(jìn)行推廣，將有益于減輕社會衛(wèi)生支出負(fù)擔(dān)，提高群體健康水平。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：劉黎明］

［中文編輯：王懿；英文編輯：李曉雪］