白細胞介素家族與心房顫動的研究進展

【摘要】心房顫動是一種病理生理學機制復雜的心律失常。大量的臨床試驗及動物實驗表明炎癥因子介導的心房結構重構及電重構是誘發心房顫動的重要病理生理學基礎，其中白細胞介素（IL）家族與心房顫動的關系最為密切。現簡要概述IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17和IL-22與心房顫動之間的相關性以及目前已發現的IL受體拮抗劑在心血管疾病中的應用。

【關鍵詞】心房顫動；炎癥因子；白細胞介素；心房重構；電重構

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.012

Interleukin Family and Atrial Fibrillation

ZHANG Xiaoting，GUO Yankai，TANG Baopeng

（Department of Cardiac Pacing Electrophysiology，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，Xinjiang，China） 【Abstract】Atrial fibrillation is a kind of arrhythmia with complex pathophysiological mechanism.A large number of clinical trials and animal experiments have shown that atrial structural remodeling and electrical remodeling mediated by inflammatory factors are important pathophysiological basis for inducing atrial fibrillation， and the interleukin （IL） family is most closely related to atrial fibrillation.This article briefly reviews the relationship between IL-1β， IL-6， IL-10， IL-17， and IL-22 and atrial fibrillation， and the application of IL-receptor antagonists in cardiovascular disease.

【Keywords】Atrial fibrillation；Inflammatory factor；Interleukin；Atrial remodeling；Electrical remodeling

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的快速性心律失常之一。根據最新的估計結果，全球房顫患者數量約為3 754萬，占全球總人口0.51%左右^[1]。在中國45歲及以上人群中，房顫患者人數接近800萬，占總人口的1.8%。此外，房顫的患病率隨著年齡增長而逐漸上升，75歲及以上年齡組的患病率是54歲及以下年齡組的7倍^[2]。房顫與心力衰竭、缺血性腦卒中、認知障礙甚至死亡風險增加顯著有關^[3]。目前，房顫由于其高發病率、高致殘率和高致死率，在全球范圍內造成巨大的負擔^[4]。

目前房顫的治療包括抗心律失常藥及導管消融治療，其中導管消融是目前房顫的一線治療策略，然而在接受治療的陣發性和持續性房顫患者中，僅有一半患者在單次消融后的3年內未復發^[5]。這與房顫的病理生理機制不明不無關系，所以繼續探討病理生理學機制，從機制出發從而預防、治療房顫是有必要的。既往研究表明，房顫的發病過程中，自主神經張力、炎癥、心房壓和心房壁應力，以及遺傳因素都有參與其中^[6-8]，炎癥反應中白細胞介素（interleukin，IL）家族的作用尤為重要，可作為潛在治療靶點。因此對IL家族與房顫的研究有助于探索房顫的新型治療方法。現擬對房顫發生、發展、預后過程中涉及的IL進行綜述，以提供未來房顫治療的潛在靶點。

1 IL家族

IL是由激活的免疫細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞等）分泌的一類糖蛋白，它們作用于全身多種細胞，參與調節免疫細胞的活化、增殖和分泌等功能，在炎癥反應的進展中發揮重要作用。近年來，炎癥因子與心血管疾病的關系得到深入研究，并進一步表明，IL家族成員在房顫中發揮重要作用。目前已知的IL有38個種類，其中包括IL-1β、IL-17A等衍生物。在房顫的發生、復發和并發癥中，與IL家族相關的危險因子包括IL-1β、IL-6、IL-17和IL-22，而保護因子則包括IL-10。這些IL的不同調節作用可能對房顫的發展和治療提供新的視角（見表1）。

2 IL家族與房顫

2.1 IL-1β與房顫

IL-1β是IL-1細胞因子家族中的一員。IL-1β由活化的單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、內皮細胞以及其他細胞合成，并受細胞質分子復合物即炎癥小體的嚴格調控^[9]。IL-1β的前體蛋白由活化的巨噬細胞產生，經胱天蛋白酶-1水解成其活性形式，主要存在于血漿與組織液中。炎癥小體通過產生促炎細胞因子IL-1β促進心房結構重構和電重構，延長心肌細胞動作電位時程，從而誘發心律失常^[10]。

在絕經后婦女基線細胞因子水平與房顫發生的相關性中分析發現C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與房顫的發生相關，但IL-1β水平與房顫發生之間缺乏顯著關聯^[25]。考慮可能由于IL-1β半衰期短，血漿水平低，導致臨床上難以及時檢測。CRP是IL-1通路的下游效應因子，受到IL-1β活性的影響，這也在后續動物實驗中得到證實，使用秋水仙堿阻斷IL-1β可降低CRP水平，顯著減少無菌性心包炎大鼠房顫的誘發和維持^[12]。在人和動物的小樣本隊列研究中發現，持續性房顫患者血清或微囊泡結合蛋白中IL-1β水平較高^[26]，提示IL-1β可能與房顫的發生相關，阻斷IL-1β可能減少房顫的發生及發展。

Cabaro等^[10]的研究收集了40例接受心臟手術的冠心病患者，其中16例（40%）在手術后7 d內發生房顫。該研究發現，由心外膜脂肪組織炎癥介導的IL-1β分泌和表達在術后房顫組顯著高于非術后房顫組^[10]，IL-1β在炎癥級聯反應中發揮重要作用，協調細胞對組織損傷的反應，促進炎癥細胞的募集和其他細胞因子的產生增加，促進成纖維細胞增殖和膠原生成，從而引發心房重構，導致房顫的發生。目前，臨床試驗使用卡那單抗抗炎、抗血栓研究（CANTOS）的新證據表明，抗IL-1β治療可降低冠心病患者死亡、心肌梗死和腦卒中的發生率^[27]，但目前尚欠缺用于預防房顫的證據。IL-1β的半衰期短且血漿水平低，研究難度較大，未來針對血漿IL-1β水平作為房顫預測標志物價值的研究仍有必要。

2.2 IL-6與房顫

2.2.1 IL-6在房顫發生中的作用

IL-6是一種由單核細胞、T淋巴細胞和上皮細胞產生的細胞因子。IL-6在房顫的發病中起著重要作用。一方面，IL-6通過誘導心臟成纖維細胞的活化促進心房纖維化，從而引發心房結構重構^[12]；另一方面，IL-6通過介導Ca²⁺異常處理來誘發心律失常性鈣離子瞬時轉運體突變，增強了房顫的誘發性^[13]。

研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活在房顫的發病中扮演著重要角色。腎素-血管緊張素-醛固酮系統通過促進促炎細胞因子IL-6的分泌，促進心房炎癥的發生和維持^[28]。Psychari等^[29]研究發現，IL-6與左心房增大顯著相關，而左心房增大是房顫的重要危險因素。最近的一項薈萃分析^[30]也報道了較高的IL-6水平與房顫發生以及導管消融后房顫復發的風險增加呈正相關。

在接受冠狀動脈旁路移植術的患者中，約50%會出現新發房顫，且其發病高峰通常出現在術后的前3 d。臨床研究^[28]發現，術后新發房顫患者的基線IL-6水平顯著高于術后保持竇性心律的患者，這可能與手術中創傷引發了炎癥反應有關，而炎癥反應進一步促進了房顫的發生。

目前，已有大型研究^[14]證實使用托珠單抗（一種針對IL-6受體的藥物）可通過降低IL-6水平來減少類風濕性關節炎患者發生心肌梗死的風險，該藥物具有明確的心血管安全性。未來針對預防房顫的靶向阻斷藥物仍需進一步研究。保持IL-6水平的正常范圍有助于預防房顫的發生、發展和復發。對于接受心臟有創手術的患者，動態監測IL-6并盡可能針對升高的炎癥因子使用預防性治療，有助于臨床醫生對術后新發房顫的預測、診斷和監測。

2.2.2 IL-6與房顫導致的腦卒中

IL-6可通過增加血小板生成，增加血小板對凝血酶的敏感性，增加纖維蛋白原、組織因子、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子的表達來誘導血栓前狀態^[30]。IL-6作為一種多效性細胞因子，還可誘導肝細胞產生CRP，并通過促進中性粒細胞黏附、動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成參與免疫炎癥反應^[31]。血流動力學改變、內皮功能障礙、高凝狀態、血小板活化和纖溶活性增加可能為房顫提供促血栓環境，導致左心房血栓形成、腦卒中和血管事件。

研究表明IL-6水平升高與房顫患者較高的缺血性腦卒中風險和全因死亡率顯著相關^[15]，提示IL-6是一種價值極高的預后生物標志物。房顫導致腦卒中風險升高5倍，現在用CHA₂DS₂-VASc評分預測缺血性腦卒中的風險和房顫患者從抗凝治療中獲益的能力仍有限^[32]。目前研究^[33]顯示，納入IL-6、N末端腦鈉肽前體和肌鈣蛋白的臨床腦卒中風險評分比單獨的CHA₂DS₂-VASc評分獲得了更高的準確性。這些發現需在更大的研究中復制，臨床腦卒中風險評分納入IL-6有助于優化房顫患者的危險分層、治療和預防不良結局的策略。

2.3 IL-10與房顫

IL-10是一種多功能細胞因子，主要由單核巨噬細胞和輔助性T淋巴細胞產生，并參與固有免疫和獲得性免疫反應^[16]。IL-10具有抑制炎癥和細胞免疫反應的作用，并增強與獲得性免疫和清除功能相關的耐受性。它通過抑制輔助性T淋巴細胞1細胞產生IL-2、IL-1β、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質的活性，刺激B淋巴細胞和輔助性T淋巴細胞2細胞，從而下調炎癥反應^[34]。IL-10通過激活信號轉導及轉錄活化因子3并抑制p38絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），影響心肌梗死后基質金屬蛋白酶9的激活、纖維化和血管生成，從而減輕促炎反應的嚴重程度^[35]，有助于改善左心室功能和重塑。IL-10還能誘導宿主對多種感染的防御過程，促進固有免疫反應以減輕感染引起的損傷，加速組織在病毒或細菌感染后的愈合過程^[36]。

Kondo等^[17]研究結果顯示，IL-10可抑制機械牽張引起的心臟成纖維細胞的活化和增殖，從而減少促炎和促纖維化反應，這使得IL-10成為一種對房顫具有保護作用的因子。最近的臨床研究表明，IL-10水平降低與代謝綜合征的發生相關^[18]，而代謝綜合征與房顫的發生也有關聯^[37]，高水平IL-10可能通過調節胰島素抵抗和延緩動脈粥樣硬化的發展來影響房顫的發生^[38]。此外，肥胖和高血壓可能導致心房擴張和拉伸，進而導致心房結構重構和電生理改變，從而增加房顫的風險^[39]。未來可針對升高IL-10水平作為一種潛在的治療方法來限制肥胖引起的房顫的進展。

2.4 IL-17/17A與房顫

IL-17家族在機體的固有和獲得性免疫系統中發揮重要作用，可促進機體抵抗各種病原體的感染，并與自身免疫性疾病以及腫瘤的發生、發展密切相關^[19]。在獲得性免疫反應中，IL-17A由T淋巴細胞分泌，并通過核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和MAPK信號通路放大炎癥反應。它還可通過將中性粒細胞趨化聚集到損傷部位來加劇組織損傷^[20]。

在無菌性心包炎大鼠模型實驗中發現，IL-17A可通過上調促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6和轉化生長因子-β1）的釋放來加重心肌纖維化^[40]，從而誘發心房重構并引發房顫。在乙酰膽堿-氯化鈣誘導的房顫模型中，可檢測到IL-17A的高表達。研究發現，使用抗炎藥物（如秋水仙堿、姜黃素）處理房顫模型可抑制IL-17A的表達，從而減輕心肌纖維化^[38]，這表明抑制IL-17A對于治療房顫具有潛在的作用^[41]。

研究^[21]還發現，循環中IL-17A水平的升高與接受心臟手術后房顫的發生率增加相關，提示IL-17A可能是房顫發生的危險因素。一項前瞻性觀察性研究^[22]納入179例非瓣膜性房顫患者，患者接受了經食管超聲心動圖檢查，且所有持續性房顫患者接受了口服抗凝藥物（華法林）治療。該研究發現，IL-17A在預測左心房血栓的發生方面具有很高的診斷準確性。IL-17通路涉及IL-17A、IL-17B、Mapk13、Mapk15、Lcn2、Cxcl10、Rsph10b、Ccl11、Irx3和Ccl20等基因，這些基因在房顫心肌組織中表達增加^[41]，抗IL-17A單克隆抗體的使用顯著抑制了IL-17通路基因的表達，并降低了經食管心房調搏誘發的房顫發展^[21]。這表明靶向阻斷IL-17通路及相關基因可能成為潛在的治療靶點，并為未來房顫的診斷和治療提供新的方法。

2.5 IL-22與房顫

IL-22是一種免疫相關細胞因子，主要由巨噬細胞和CD4⁺T淋巴細胞分泌，參與多種生物學過程，如炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡、自噬、細胞遷移和內皮功能障礙。IL-22可與心肌成纖維細胞上的受體結合，激活JNK下游通路，調控心房纖維化的過程^[23]。

既往研究^[42]顯示，在病毒性心肌炎、擴張型心肌病、急性冠脈綜合征和主動脈夾層患者中，循環中IL-22的表達增加。Wu等^[24]的研究納入了接受心臟瓣膜置換術的瓣膜病和風濕性心臟病患者，將患者分為永久性房顫組和竇性心律組，研究結果顯示，與竇性心律組相比，永久性房顫組的循環和心房組織中IL-22水平更高，且心房組織中IL-22受體的表達上調，提示IL-22的表達增加與房顫的發生相關。研究還發現，IL-22的表達水平與心房的膠原面積和纖維化標志物水平呈正相關。在心臟成纖維細胞中使用SP600125阻斷JNK信號通路可有效降低心房纖維化，這表明IL-22可能通過調節心房纖維化參與房顫的進展^[24]。

目前尚缺少揭示IL-22與房顫預后之間關聯的研究，關于IL-22在房顫中的作用需進一步研究來證實。

3 小結

本文詳細闡述了房顫與IL家族之間的關系（見圖1），并揭示了IL家族對房顫的致病或保護作用。研究還證明了部分IL的干預在心血管疾病中是有效的。然而，目前常用的抗炎藥使用存在風險，且使用細胞因子抑制的治療方法可能嚴重干擾正常的心肌功能。因此，研究出特定的抗炎藥預防房顫似乎更加復雜和困難。

然而，對于房顫的調控機制仍有許多未被探索的領域。深入研究房顫中其他炎癥因子的作用機制，并尋找潛在的藥物干預靶點，可為房顫患者的長期管理提供更多的治療選擇，改善預后并降低社會負擔。因此，這仍是該領域未來研究的重點。

參考文獻

[1]Lippi G，Sanchis-Gomar F，Cervellin G.Global epidemiology of atrial fibrillation：an increasing epidemic and public health challenge[J].Int J Stroke，2021，16（2）：217-221.

[2]Du X，Guo L，Xia S，et al.Atrial fibrillation prevalence，awareness and management in a nationwide survey of adults in China[J].Heart，2021，107（7）：535-541.

[3]Hindricks G，Potpara T，Dagres N，et al.2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）[J].Eur Heart J，2021，42（5）：373-498.

[4]Petrungaro M，Fusco L，Cavarretta E，et al.Long-term sports practice and atrial fibrillation：an updated review of a complex relationship[J].J Cardiovasc Dev Dis，2023，10（5）：218.

[5]No authors listed.Correction to：managing atrial fibrillation in patients with heart failure and reduced ejection fraction：a scientific statement from the American Heart Association[J].Circ Arrhythm Electrophysiol，2021，14（11）：e000080.

[6]Capilupi MJ，Kerath SM，Becker LB.Vagus nerve stimulation and the cardiovascular system[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2020，10（2）：a034173.

[7]Pan J，Wang W，Wu X，et al.Inflammatory cytokines in cardiac pacing patients with atrial fibrillation and asymptomatic atrial fibrillation[J].Panminerva Med，2018，60（3）：86-91.

[8]Berg DD，Ruff CT，Morrow DA.Biomarkers for risk assessment in atrial fibrillation[J].Clin Chem，2021，67（1）：87-95.

[9]Laish-Farkash A，Sevilya Z，Perelshtein Brezinov O，et al.Inflammatory cytokines differ between patients with high versus low CHA₂DS₂-VASc scores in sinus rhythm—A possible mechanism for adverse cardiovascular events[J].Int J Cardiol Cardiovasc Risk Prev，2022，15：200155.

[10]Cabaro S，Conte M，Moschetta D，et al.Epicardial adipose tissue-derived IL-1β triggers postoperative atrial fibrillation[J].Front Cell Dev Biol，2022，10：893729.

[11]Heijman J，Muna AP，Veleva T，et al.Atrial myocyte NLRP3/CaMKⅡ nexus forms a substrate for postoperative atrial fibrillation[J].Circ Res，2020，127（8）：1036-1055.

[12]Wu Q，Liu H，Liao J，et al.Colchicine prevents atrial fibrillation promotion by inhibiting IL-1β-induced IL-6 release and atrial fibrosis in the rat sterile pericarditis model[J].Biomed Pharmacother，2020，129：110384.

[13]Liao J，Zhang S，Yang S，et al.Interleukin-6-mediated-Ca²⁺ handling abnormalities contributes to atrial fibrillation in sterile pericarditis rats[J].Front Immunol，2021，12：758157.

[14]Dimosiari A，Patoulias D，Kitas GD，et al.Do interleukin-1 and interleukin-6 antagonists hold any place in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease and related co-morbidities？ An overview of available clinical evidence[J].J Clin Med，2023，12（4）：1302.

[15]Jia X，Cheng X，Wu N，et al.Prognostic value of interleukin-6 in atrial fibrillation：a cohort study and meta-analysis[J].Anatol J Cardiol，2021，25（12）：872-879.

[16]Li C，Tong W，Liu B，et al.The -1082A＞G polymorphism in promoter region of interleukin-10 and risk of digestive cancer：a meta-analysis[J].Sci Rep，2014，4：5335.

[17]Kondo H，Takahashi N，Gotoh K，et al.Splenectomy exacerbates atrial inflammatory fibrosis and vulnerability to atrial fibrillation induced by pressure overload in rats：possible role of spleen-derived interleukin-10[J].Heart Rhythm，2016，13（1）：241-250.

[18]Zheng DD，Ji SN，Chen C，et al.Association of interleukin-10 promotor polymorphisms with atrial fibrillation in Han Chinese[J].Int J Clin Exp Med，2014，7（11）：4199-4206.

[19]Murdaca G，Colombo BM，Puppo F.The role of Th17 lymphocytes in the autoimmune and chronic inflammatory diseases[J].Intern Emerg Med，2011，6（6）：487-495.

[20]Chen X，Zhang Y，Ding Q，et al.Role of IL-17A in different stages of ischemic stroke[J].Int Immunopharmacol，2023，117：109926.

[21]Xu L，Wang N，Liang Y，et al.Interleukin-17A contributes to atrial fibrillation recurrence and left atrial reservoir function after catheter ablation[J].Pol Arch Intern Med，2019，129（6）：432-435.

[22]Xu L，Fan T，Liang Y，et al.Associations between interleukin 17A and left atrial spontaneous echo contrast in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Pol Arch Intern Med，2022，132（6）：16252.

[23]Ye J，Ji Q，Liu J，et al.Interleukin 22 promotes blood pressure elevation and endothelial dysfunction in angiotensin Ⅱ-treated mice[J].J Am Heart Assoc，2017，6（10）：e005875.

[24]Wu Y，Tan L，Shi L，et al.Interleukin-22 is elevated in the atrium and plasma of patients with atrial fibrillation and increases collagen synthesis in transforming growth factor-β1-treated cardiac fibroblasts via the JNK pathway[J].Exp Ther Med，2020，20（2）：1012-1020.

[25]Gomez SE，Parizo J，Ermakov S，et al.Evaluation of the association between circulating IL-1β and other inflammatory cytokines and incident atrial fibrillation in a cohort of postmenopausal women[J].Am Heart J，2023，258：157-167.

[26]Liu Q，Zhang F，Yang M，et al.Increasing level of interleukin-1β in epicardial adipose tissue is associated with persistent atrial fibrillation[J].J Interferon Cytokine Res，2020，40（1）：64-69.

[27]Ridker PM，Everett BM，Thuren T，et al.Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease[J].N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.

[28]Weymann A，Popov AF，Sabashnikov A，et al.Baseline and postoperative levels of C-reactive protein and interleukins as inflammatory predictors of atrial fibrillation following cardiac surgery：a systematic review and meta-analysis[J].Kardiol Pol，2018，76（2）：440-451.

[29]Psychari SN，Apostolou TS，Sinos L，et al.Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2005，95（6）：764-767.

[30]Harada M，van Wagoner DR，Nattel S.Role of inflammation in atrial fibrillation pathophysiology and management[J].Circ J，2015，79（3）：495-502.

[31]Chung MK，Martin DO，Sprecher D，et al.C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias：inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J].Circulation，2001，104（24）：2886-2891.

[32]Singleton MJ，Yuan Y，Dawood FZ，et al.Multiple blood biomarkers and stroke risk in atrial fibrillation：the REGARDS study[J].J Am Heart Assoc，2021，10（15）：e020157.

[33]Zhou P，Waresi M，Zhao Y，et al.Increased serum interleukin-6 level as a predictive biomarker for atrial fibrillation：a systematic review and meta-analysis[J].Rev Port Cardiol （Engl Ed），2020，39（12）：723-728.

[34]Xue H，Lin B，An J，et al.Interleukin-10-819 promoter polymorphism in association with gastric cancer risk[J].BMC Cancer，2012，12：102.

[35]Krishnamurthy P，Rajasingh J，Lambers E，et al.IL-10 inhibits inflammation and attenuates left ventricular remodeling after myocardial infarction via activation of STAT3 and suppression of HuR[J].Circ Res，2009，104（2）：e9-e18.

[36]Ouyang W，Rutz S，Crellin NK，et al.Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease[J].Annu Rev Immunol，2011，29：71-109.

[37]Watanabe H，Tanabe N，Watanabe T，et al.Metabolic syndrome and risk of development of atrial fibrillation：the Niigata preventive medicine study[J].Circulation，2008，117（10）：1255-1260.

[38]Iyer SS，Cheng G.Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease[J].Crit Rev Immunol，2012，32（1）：23-63.

[39]Rafaqat S，Sharif S，Majeed M，et al.Biomarkers of metabolic syndrome：role in pathogenesis and pathophysiology of atrial fibrillation[J].J Atr Fibrillation，2021，14（2）：20200495.

[40]Fu XX，Zhao N，Dong Q，et al.Interleukin-17A contributes to the development of post-operative atrial fibrillation by regulating inflammation and fibrosis in rats with sterile pericarditis[J].Int J Mol Med，2015，36（1）：83-92.

[41]Yue H，Gu J，Zhao X，et al.Role of the interleukin-17 pathway in the pathogenesis of atrial fibrillation associated with inflammation[J].Arch Med Sci，2021，17（1）：262-265.

[42]Ye J，Wang M，Jiang H，et al.Increased levels of interleukin-22 in thoracic aorta and plasma from patients with acute thoracic aortic dissection[J].Clin Chim Acta，2018，486：395-401.

收稿日期：2023-06-15