心血管疾病記憶效應的研究進展

郭靄桐 王鳳榮

摘要介紹心血管疾病中記憶效應的起源以及發展，總結歸納其產生的因素及作用，探討記憶效應存在的兩面性。得出氨氯地平及他汀對心臟預后會產生有益的記憶效應，高糖、吸煙及肥胖等危險因素會帶來不良的代謝記憶。從伏毒損絡和治未病的中醫學術思想對記憶效應進行論述，為預防重大心血管事件的發生提供新思路，為未來中醫藥從記憶代謝方面治療心血管疾病提供新方向。

關鍵詞心血管疾病；記憶效應；伏毒損絡；治未病；終點事件；綜述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.015

隨著人口老齡化，情緒壓力增大及不良生活習慣逐漸增多等，心血管疾病（cardiovasculardisease）成為影響人群發病率和死亡率的主要原因，占世界死亡人數的30%。因此，需要對心血管疾病的危險因素進行強化管理以降低其患病概率及減少死亡人數。一些學者認為，在血管損傷發生之前的疾病早期進行嚴格控制是影響心血管疾病結局的重要因素［1］。我國心血管系統疾病高發，嚴重影響人們的生活質量，降低心血管疾病的發病率與死亡率是長期以來需要解決的艱巨任務。記憶效應的發現和發展提供了新的思路和方向，有助于解決在治療上實現長期獲益、改善疾病的轉歸。

1記憶效應的起源與發展

“記憶”現象最早被描述于1987年，并且定義這種現象為“代謝記憶（metabolicmemory）”或“記憶效應（legacyeffect）”［2］。記憶效應為即使長時間停止干預后，強化控制作用對疾病的結果或并發癥持續有益的現象。這個概念的基礎是，身體基本上可以長時間的“記住”控制期。醫學中的“記憶效應”一詞首次用于糖尿病護理的背景下，當時發表的糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）［34］和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［5］這兩項著名的糖尿病管理試驗的長期隨訪結果驗證了“記憶效應”的存在。隨后，在一些降脂試驗中也觀察到了這種“記憶效應”［68］。

“心臟代謝記憶”是基于臨床證據提出的，在近些年的大型隨機對照試驗（RCTs）結果及其隨訪期分析，系統地揭示心臟代謝記憶的臨床相關性，解釋了即使在臨床試驗停止后治療結果的持續獲益如何持續存在，提示了代謝記憶的概念不能僅限于抗高血糖治療，而且可以擴展到降脂和抗高血壓治療，甚至生活方式的改變［9］。根據這一新概念可以看出，代謝和心血管風險環境的直接影響、短期影響以及長期影響都非常重要。因此，從長遠來看，早期和強化干預高血糖、血脂異常和高血壓的治療，也可以對心血管結局產生有益的影響［10］。與之相反，早期發現異常后靶向治療失敗可能與隨后危及生命的心血管事件有關。通過檢索心臟代謝記憶相關文獻發現，短暫強化降糖很容易誘導抑制糖尿病微血管病的記憶，而抑制大血管病的記憶往往在試驗后隨訪期間表現得更為明顯；短暫的強化降低低密度脂蛋白膽固醇對降低心血管事件的風險具有長期的有益作用；短暫的強化降壓通常可有效形成抑制心血管事件的記憶，并且對降低慢性心力衰竭的風險具有特別強烈的影響［11］，這系統揭示了心臟代謝記憶臨床相關性。

盎格魯斯堪的納維亞心臟結局試驗（AngloScandinavianCardiacOutcomeTrial）Legacy研究報道了在最初的ASCOT試驗中對英國參與者進行16年隨訪后的死亡率結果。研究結果表明，使用基于鈣通道阻滯劑的治療方案和他汀類藥物降脂對死亡率的長期有益影響，即接受氨氯地平治療的病人在試驗結束后10年以上的卒中死亡人數較少，接受阿托伐他汀的病人因心血管死亡的占比較小。總之，ASCOTLegacy研究支持血壓和膽固醇干預措施與心血管結果的長期益處有關的觀點［12］。隨著記憶效應現象不斷在降壓、他汀治療等長期隨訪研究中被發現，有學者系統分析了記憶效應現象的相關文獻，發現有21篇文獻被判定為描述積極的記憶現象［11］，分別涉及糖尿病、高血壓和血脂異常，但這些研究基本基于藥物干預，而在飲食干預、生活方式干預等方面的相關研究目前尚少。

通過臨床試驗可以看出，在記憶效應的試驗中觀察時間往往超過10年之久，可以認為“記憶效應”能夠長期持續對心血管產生影響，而且目前尚沒有確定證據證明是否在短期內存在“記憶效應”。雖然有足夠的數據表明，強化干預心血管危險因素后存在記憶效應；但并不等同于所有危險因素均可帶來這種影響，并且可能受到病人自身特征、疾病持續時間和所進行干預類型的影響，未來仍需更多試驗進行完善。

2辨證看待記憶效應

目前記憶效應的病理生理學機制尚不明確，但研究發現記憶效應也具有兩面性，從在應用藥物干預治療方面來看，早期強化治療產生的記憶效應可以作為一種保護機制為心血管帶來益處，但是一些不健康的生活方式和危險因素產生的記憶效應反而會帶來危害，例如既往肥胖、高血壓、高血糖和吸煙史被認為會對心血管事件的發生持續產生有害影響。有研究表明，完全戒煙后的人群與未曾吸煙的人群相比，仍然有較高的心血管事件發生風險，吸煙者的吸煙行為仍然會持續一段時間對心血管造成損害，這種風險損害會持續幾年才會降低至未吸煙者水平［13］。同樣，在研究肥胖對腎病的影響中，發現即使肥胖人群減肥后的體重達到正常范圍，既往的肥胖依舊是糖尿病腎病的危險因素，會加速糖尿病腎病的進展［14］。長期高血糖的病人，即使控制血糖恢復到正常水平，對大血管帶來的損害依舊持續存在。在新生兒期的鹽攝入量可以影響以后的血壓［15］。為了盡可能避免損傷性的記憶效應帶來的危害，要保持良好的健康生活習慣，盡可能預防疾病發生，盡早對存在危險因素的人群進行健康管理。

3伏毒損絡理論探討記憶效應

在“代謝記憶”促進大血管病變的過程中，糖尿病大血管病變主要損害的是包括心臟主動脈、冠狀動脈在內等大中動脈，動脈粥樣硬化（AS）是其基本病理改變，氧化應激是其主要發病機制，也是產生以及維持代謝記憶的基礎［1617］。動脈粥樣硬化作為心血管疾病的病理基礎，是受內皮細胞功能損害、脂代謝紊亂、氧化應激增強、線粒體功能異常、糖基化終末產物（AGEs）生成等多因素共同影響的復雜疾病［18］。現代醫家從多角度構建中醫藥治療動脈硬化的學術觀點，“毒痹心脈”就是其中之一，毒既是病理產物又是致病因素，可由中醫中的痰、瘀郁結日久所化生［19］，同時有學者結合現代科研成果提出了煙毒、脂毒、糖毒等概念。中醫認為“伏毒損絡”與“代謝記憶”均具有“伏而不覺”的特征［20］。

內毒產生的前提是伏邪，“伏毒”隱匿而纏綿，藏于微而成于著，久病耗傷正氣，正虛則無以驅邪外出，日久聚集可形成痰毒、脂毒、糖毒等病理產物痹阻脈絡，脈絡血行不暢，行滯而瘀，聚成瘀毒，瘀阻血行，不通則痛，且損傷脈絡，出現脈搏堅的病理改變［21］。“脈絡”遍布全身，運行血液，其形態和功能與人體解剖學中的血管相似，因而是為血管病變。在此病機指導下可運用活血化瘀、祛痰通絡等治法調控氧化應激反應，并且從糖尿病的早期通過影響細胞“代謝記憶”來減少對血管造成損傷，減緩血管病變進程。梁清芝等［20］提出“伏邪潛藏糖脂痰瘀內生蓄積成毒毒損脈絡脈搏堅”與現代西醫學“高糖代謝記憶氧自由基過生氧化應激增強血管內皮損傷動脈粥樣硬化”的發病機制有相似之處，為中醫治療糖尿病大血管病變提供新的思路，也運用中醫理論在中醫學方面對“記憶效應”進行了系統的闡述。

基于高糖影響大血管病變的伏邪損絡理論下不良記憶效應，吸煙、高脂作為心血管疾病的危險因素被人體長期攝入，加之正氣虧虛，濁瘀之邪藏于人體，逐漸積累，氣血行澀，久聚成瘀；津液失布，氣化無力，水液運行失調，凝聚成痰。痰瘀互結，黏附心脈而化解不易，出現惡行循環，最終致氣血痹阻不通，不通則痛，形成胸痹心痛。其中病理因素是痰瘀濁之邪，伏邪藏匿于心脈壁管之中［22］。

4“治未病”在現代心血管事件鏈中的作用

“不治已病治未病”是我國衛生界最早遵循的“預防為主”的戰略思想，“治未病”一詞首見于《黃帝內經》中《素問·四氣調神大論篇第二》：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也”。“治未病”提倡未病先防、既病防變、瘥后防復，不僅在預防疾病上起著重要作用，也是現代臨床治療原則。“治未病”在理論層面上經過現代醫家在中醫與現代醫學方面進行了積極的整合，使其理論內涵更加豐富，廣泛運用在心血管疾病等各個領域中［23］。

中醫“治未病”中“未病”“欲病”“已病”“瘥后”4個重要時點可以與美國著名心臟病學專家Braunwald教授提出心血管事件鏈中的不同階段相對應［24］。“未病”即指既往無心臟病史，無心血管疾病家族病史，無高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等心血管疾病危險因素的健康人群，及時管控心血管事件鏈的上游，未病先防此人群的危險因素，預防吸煙、高血糖等危險因素帶來的不良記憶效應造成持續性危害。“欲病”是指已經存在吸煙、高脂血癥、高血壓等危險因素，但尚未患心臟疾病，這時應盡早調控危險因素，對此類人群應用如他汀、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物降低血脂、調控血壓，即使在危險因素解除后停止用藥，藥物對血管內皮產生的良好記憶仍能持續一段時間帶來益處，降低心血管事件死亡風險。“已病”是指已經出現心血管疾病，對此類人群在積極治療的同時刺激機體產生良好的代謝記憶并延長該記憶存在的時間，也要盡可能減少甚至阻斷不良的“代謝記憶”帶來的危害。“瘥后”即病情平穩階段，仍需積極控制危險因素，穩定并保持產生的良好記憶，改善預后。有研究證明，由仲景名方大柴胡湯化裁而來的通脈降濁煎劑能有效抑制動脈粥樣硬化的形成［25］，基于治未病的核心理念“未病先防，既病防變”進行早期干預治療對即使沒有明顯的臨床癥狀，但動脈粥樣硬化的證據已經存在的動脈硬化前期病變的人群非常重要。

5小結

不同降壓藥物的降壓效果及在預防心血管疾病方面的作用存在差異［12］，如在ASCOTLegacy研究中以氨氯地平為基礎的治療組腦卒中減少。雖然同樣存在記憶效應，但其有效作用時間與應用藥物的早晚有關，在心血管疾病和全因死亡率方面，與二級預防相比，使用他汀類藥物進行一級預防的記憶效應似乎更大，提示了長期預防對這些病人的重要性［7］。在藥物的作用時間方面，隨著試驗后隨訪觀察時間的延長，試驗后記憶效應帶來的益處逐漸減少，表明長期持續降壓、降脂治療以提供最佳的心血管保護非常重要［26］。

目前中醫在心臟有益記憶效應方面相關資料尚少，雖然目前很多中藥已被證明能夠有效降壓、降脂，改善心血管疾病預后，減少終點事件的發生［27］，但在中醫治療后的相關長期隨訪資料依舊匱乏，伏毒損絡理論下的記憶效應為后續研究提供了方向，為中醫藥在記憶效應方面治療心血管疾病提供了理論依據。

參考文獻：

［1］MEDICINEIO，FUSTERV，KELLYBB.Promotingcardiovascularhealthinthedevelopingworld：acriticalchallengetoachieveglobalhealth［M］.Washington：NationalAcademiesPress，2010：15.

［2］ENGERMANRL，KERNTS.Progressionofincipientdiabeticretinopathyduringgoodglycemiccontrol［J］.Diabetes，1987，36（7）：808812.

［3］Dcct/EdicResearchGroup.Intensivediabetestherapyandglomerularfiltrationrateintype1diabetes［J］.TheNewEnglandJournalofMedicine，2011，365（25）：23662376.

［4］NATHANDM，CLEARYPA，BACKLUNDJY，etal.Intensivediabetestreatmentandcardiovasculardiseaseinpatientswithtype1diabetes［J］.TheNewEnglandJournalofMedicine，2005，353（25）：26432653.

［5］HOLMANRR，PAULSK，BETHELMA，etal.10yearfollowupofintensiveglucosecontrolintype2diabetes［J］.TheNewEnglandJournalofMedicine，2008，359（15）：15771589.

［6］KOSTISWJ，MOREYRAAE，CHENGJQ，etal.Continuationofmortalityreductionaftertheendofrandomizedtherapyinclinicaltrialsoflipidloweringtherapy［J］.JournalofClinicalLipidology，2011，5（2）：97104.

［7］NAYAKA，HAYENA，ZHUL，etal.Legacyeffectsofstatinsoncardiovascularandallcausemortality：ametaanalysis［J］.BMJOpen，2018，8（9）：e020584.

［8］FORDI，MURRAYH，MCCOWANC，etal.Longtermsafetyandefficacyofloweringlowdensitylipoproteincholesterolwithstatintherapy：20yearfollowupofwestofScotlandcoronarypreventionstudy［J］.Circulation，2016，133（11）：10731080.

［9］JERMENDYG.Vascularmemory：canwebroadentheconceptofthemetabolicmemory？［J］.CardiovascularDiabetology，2012，11：44.

［10］DELPRATOS.Megatrialsintype2diabetes.Fromexcitementtofrustration？［J］.Diabetologia，2009，52（7）：12191226.

［11］ITOHH，KURIHARAI，MIYASHITAK，etal.Clinicalsignificanceofcardiometabolicmemory：asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials［J］.HypertensionResearch：OfficialJournaloftheJapaneseSocietyofHypertension，2017，40（6）：526534.

［12］GUPTAA，MACKAYJ，WHITEHOUSEA，etal.LongtermmortalityafterbloodpressureloweringandlipidloweringtreatmentinpatientswithhypertensionintheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial（ASCOT）Legacystudy：16yearfollowupresultsofarandomisedfactorialtrial［J］.Lancet，2018，392（10153）：11271137.

［13］ROSENBERGL，KAUFMANDW，HELMRICHSP，etal.Theriskofmyocardialinfarctionafterquittingsmokinginmenunder55yearsofage［J］.TheNewEnglandJournalofMedicine，1985，313（24）：15111514.

［14］MEGUROS，KABEYAY，TANAKAK，etal.Pastobesityaswellaspresentbodyweightstatusisariskfactorfordiabeticnephropathy［J］.InternationalJournalofEndocrinology，2013，2013：590569.

［15］GELEIJNSEJM，HOFMANA，WITTEMANJC，etal.Longtermeffectsofneonatalsodiumrestrictiononbloodpressure［J］.Hypertension，1997，29（4）：913917.

［16］JAHANH，CHOUDHARYMI.GliclazidealtersmacrophagespolarizationstateindiabeticatherosclerosisinvitroviablockingAGERAGE/TLR4reactiveoxygenspeciesactivatedNFκBnexus［J］.EuropeanJournalofPharmacology，2021，894：173874.

［17］OSMENDAG，MATUSIKPT，SLIWAT，etal.Nicotinamideadeninedinucleotidephosphate（NADPH）oxidasep22phoxsubunitpolymorphisms，systemicoxidativestress，endothelialdysfunction，andatherosclerosisintype2diabetesmellitus［J］.PolishArchivesofInternalMedicine，2021，131（5）：447454.

［18］張華，倪昀，王思靜，等.動脈粥樣硬化的發生機制和中醫藥干預研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2019，17（21）：33423347.

［19］孫少衛，童文娟，謝雪嬌，等.動脈粥樣硬化的中西醫觀［J］.中國動脈硬化雜志，2016，24（5）：524528.

［20］梁清芝，冷玉琳，陳正濤，等.基于“伏毒損絡”理論探討糖尿病大血管病變的病機及治療［J］.中國實驗方劑學雜志，2022，28（14）：194199.

［21］衡先培，黃國良，修玲玲.糖尿病大血管病變［M］.北京：人民軍醫出版社，2011：15.

［22］謝春光.伏邪理論指導下糖尿病大血管病變中醫藥防治體系的構建［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2022，28（8）：12051209.

［23］許前磊，栗彥芳，蔣士卿.淺論“治未病”理論在現代醫學中的應用及存在的問題［J］.中醫學報，2010，25（1）：7476.

［24］畢穎斐，毛靜遠，王賢良，等.基于“治未病”及心血管事件鏈談防治康復一體觀［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2018，16（5）：653.

［25］王帥，王鳳榮，景雅婷，等.通脈降濁顆粒干預動脈粥樣硬化臨床前期病變的臨床研究［J］.時珍國醫國藥，2019，30（10）：24372439.

［26］HIRAKAWAY，ARIMAH，RODGERSA，etal.Cumulativeintrialandposttrialeffectsofbloodpressureandlipidlowering：systematicreviewandmetaanalysis［J］.JournalofHypertension，2017，35（5）：905913.

［27］朱梅，李運倫.半夏白術天麻湯及其加減方對高血壓伴高脂血癥患者血脂水平影響的系統評價［J］.長春中醫藥大學學報，2013，29（6）：980982.

（收稿日期：20230906）

（本文編輯郭懷印）

作者單位遼寧中醫藥大學（沈陽110032）

通訊作者王鳳榮，Email：wfr925@126.com

引用信息郭靄桐，王鳳榮.心血管疾病記憶效應的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10511053.