褪黑素治療創(chuàng)傷性腦損傷的研究進展

［摘要］ 創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是由外力引起的大腦結(jié)構(gòu)和生理功能破壞的損傷性疾病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性腦損傷。原發(fā)性腦損傷現(xiàn)階段無法通過臨床治療手段干預其發(fā)生、發(fā)展和預后。現(xiàn)有證據(jù)表明，繼發(fā)性腦損傷的致病機制包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)興奮性毒性、鈣離子超載、細胞凋亡和線粒體自噬等一系列應(yīng)激調(diào)控反應(yīng)。褪黑素有抗炎、抗氧化、抗凋亡以及提高自噬水平的治療作用，具有透過血腦屏障和細胞膜的能力。本文對褪黑素在TBI中的保護作用機制做一綜述。

［關(guān)鍵詞］ 創(chuàng)傷性腦損傷；褪黑素；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)；細胞凋亡；線粒體自噬；神經(jīng)元分化與再生

［中圖分類號］ R651.15

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）02-0180-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230049

［引用格式］李毅，蔡寧，蔣鵬. 褪黑素治療創(chuàng)傷性腦損傷的研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫(yī)學版）， 2024， 34（2）： 180-184.

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是由于大腦突然受到打擊或震動、破壞了腦正常功能而引起，預后較差，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點［1-2］。雖然神經(jīng)外科和重癥監(jiān)護對TBI的治療有所改善，但嚴重TBI患者的死亡率仍然很高，目前缺乏對TBI有效的綜合治療策略和治療藥物。

褪黑素主要是由哺乳動物和人類松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，前體是色氨酸，其合成受晝夜周期及交感神經(jīng)的影響。在血漿及腦脊液中褪黑素水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性，夜間分泌水平較高，具有促進睡眠、調(diào)節(jié)時差、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌節(jié)律、抑制腫瘤生長等多項生理功能，并且褪黑素具有強大的抗氧化活性，在組織再生中發(fā)揮作用［3］。褪黑素的代謝主要在肝臟和腦中進行，代謝產(chǎn)物由腎臟排出，人體補充外源性褪黑素后幾小時即降至正常生理水平，不會造成褪黑素及其代謝產(chǎn)物的蓄積。

褪黑素的生理作用由三種膜受體（MT1、MT2和MT3）介導［4］。MT1和MT2主要分布在嚙齒動物的大腦區(qū)域神經(jīng)系統(tǒng)，包括視交叉上核、小腦、丘腦、海馬體和周圍組織［5］。目前研究發(fā)現(xiàn)［6］，褪黑素有抗氧化、抑制炎癥以及透過血腦屏障和細胞膜等作用，并且褪黑素的親脂性使其能夠很容易穿過細胞膜并到達亞細胞隔室，使TBI廣泛的反應(yīng)過程中斷，如代謝級聯(lián)反應(yīng)、不加區(qū)分的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙等。Siy等［7］和Kelso等［8］采用褪黑素和金剛烷胺、地塞米松聯(lián)合治療TBI，目前在TBI動物模型中取得療效。Rui等［9］最新研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素通過抑制鐵蛋白重鏈介導的鐵下垂來治療TBI，可以改善TBI后認知功能［10］。褪黑素可能在多個發(fā)生發(fā)展階段對TBI產(chǎn)生治療作用。

1 褪黑素在TBI中抑制氧化應(yīng)激作用

活性氧誘導的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與了繼發(fā)性腦損傷的病理生理過程，并且加劇原發(fā)性腦損傷，TBI后通過巨噬細胞吞噬損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）導致溶酶體損傷，釋放溶酶體化合物，致使活性氧水平升高［11］。褪黑素及其代謝產(chǎn)物是一種廣譜抗氧化劑和非常有效的自由基清除劑，可與自由基直接反應(yīng)發(fā)揮作用［12］，也可以通過相應(yīng)的通道蛋白減少活性氧的生成與激活，可能與瞬時受體電位M2型（TRPM2）通路和核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通路相關(guān)。

1.1 TRPM2通路

TRPM2是一種Ca2+滲透性非選擇性通路［13］，功能性的TRPM2通路主要集中在海馬、皮層和紋狀體等神經(jīng)元密布的部位，這些部位容易受到TBI引起的氧化應(yīng)激損傷［14］。褪黑素對活性氧的抑制作用主要通過調(diào)節(jié)TRPM2通路來減少Ca2+內(nèi)流。Yürüker等［12］研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷后細胞內(nèi)Ca2+和活性氧水平升高，主要是由退化海馬神經(jīng)元產(chǎn)生，給予褪黑素治療后通過抑制TRPM2通路激活減少Ca2+內(nèi)流，使TBI大鼠海馬神經(jīng)元細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生減少，抑制TBI后氧化應(yīng)激反應(yīng)。結(jié)果顯示，應(yīng)用褪黑素治療后對TRPM2通路呈現(xiàn)負性調(diào)節(jié)作用，通過TRPM2通路抑制氧化應(yīng)激、細胞凋亡和Ca2+內(nèi)流，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。TRPM2的激活是TBI的一個潛在的重要機制，褪黑素可以通過TRPM2通路在氧化應(yīng)激中恢復促氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡，對TBI產(chǎn)生保護作用。

1.2 Nrf2通路

Nrf2可誘導內(nèi)源性抗氧化酶的產(chǎn)生，Nrf2通路是一種多臟器保護途徑，在TBI等多種腦疾病中具有神經(jīng)保護作用［15］。在氧化應(yīng)激或損傷的條件下，Nrf2從Keap1-Nrf2復合物中釋放并轉(zhuǎn)移到細胞核中，在細胞核激活Nrf2通路，進一步激活氧化應(yīng)激反應(yīng)［16］。Wang等［17］使用雷美替胺（褪黑素受體激動劑）使TBI小鼠Nrf2積累量增加，超氧化物歧化酶1（SOD-1）等下游蛋白表達升高，從而降低氧化應(yīng)激水平。因此，在TBI中使用雷美替胺治療可以通過增強Nrf2的表達來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生腦保護作用。

Dehghan等［18］研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可顯著降低腦水腫、血腦屏障通透性和TBI后72 h的顱內(nèi)壓，這些效應(yīng)可能是由于抑制氧化應(yīng)激所致，但機制尚不明確。已有的研究證據(jù)表明，褪黑素調(diào)節(jié)TBI中的氧化應(yīng)激反應(yīng)是多環(huán)節(jié)、多機制的病理生理過程。氧化應(yīng)激在TBI中處于中心環(huán)節(jié)，理論上阻斷氧化應(yīng)激過程的任何環(huán)節(jié)都能在TBI中發(fā)揮治療作用，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)對治療TBI是有效的［19］。褪黑素作為自由基清除劑，可直接清除創(chuàng)傷腦損傷中的活性氧，從中心環(huán)節(jié)直接抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從源頭阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，達到TBI的治療和保護作用。

2 褪黑素在TBI中的抗炎作用

Bao等［20］研究發(fā)現(xiàn)，抑制細胞死亡是神經(jīng)保護和預防相關(guān)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵。當TBI發(fā)生時，腫瘤壞死因子（TNF）激活受體相互作用蛋白1（RIP1）經(jīng)招募形成一種稱為壞死體的復合物，壞死體的形成是細胞壞死和促進炎癥的必要條件［21］。TNF介導的炎癥反應(yīng)通過TNF受體相關(guān)因子（TRAF）調(diào)節(jié)［21］。TRAF是一種信號適配器蛋白，可將上游的受體與下游的適配器蛋白和效應(yīng)酶連接起來，這是由C端TRAF結(jié)構(gòu)域介導的。同時TRAF受體信號可誘導激活經(jīng)典和非經(jīng)典核因子-κB（NF-κB）信號通路以及腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）信號通路。

2.1 NF-κB通路

在TBI后，血清中TNF和細胞膜上TNFR1的表達水平顯著上升，當TNF被TNFR1識別時，TRAF即被招集，形成包含細胞凋亡抑制蛋白（cIAP）和RIP1的信號復合物［22］。RIP1由cIAP泛素化產(chǎn)生，TNF-α誘導蛋白3（TNFAIP3）是一種可以通過泛素編輯來修飾底物多泛素化的替代分子，這是炎癥反應(yīng)的主要機制［23］。Bao等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在TBI中TNFAIP3可以通過抑制NF-κB和炎癥因子（如IL-6［24］、IL-1β以及NLRP3炎性小體）的表達，從而抑制炎癥反應(yīng)。結(jié)果表明，TNFAIP3調(diào)節(jié)和控制TBI后的壞死和炎癥，TBI后缺乏TNFAIP3會導致侵襲性壞死，并減弱褪黑素的抗壞死和抗炎作用。Onizawa等［25］研究將NF-κB和受體相互作用蛋白激酶3泛素化聯(lián)系起來，提出了TNFAIP3可能預防炎癥性疾病的創(chuàng)新機制。

2.2 AMPK通路

AMPK是一種重要的細胞內(nèi)能量傳感器，深入?yún)⑴c能量代謝。AMPK的激活抑制了ATP的消耗，對氧化應(yīng)激和細胞炎癥提供保護作用［26］。AMPK磷酸化在顱腦疾病的不同模型中具有潛在的保護作用［27］。環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件（CREB）蛋白是一種促生存蛋白，由AMPK家族成員蛋白控制，已有研究表明CREB的磷酸化通過調(diào)節(jié)p-NF-κB進一步阻斷炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄來降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)［28］。Rehman等［29］發(fā)現(xiàn)褪黑素治療TBI具有神經(jīng)保護作用，減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性；研究顯示TBI小鼠大腦中的p-AMPK、p-CREB和p-NF-κB水平均升高，給予褪黑素治療后可顯著降低其蛋白表達水平。由此表明，TBI誘導腦能量供需不平衡，降低神經(jīng)細胞的生存率，而褪黑素治療可通過調(diào)節(jié)p-AMPK/p-CREB信號通路來克服能量消耗，減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)，降低TBI后的神經(jīng)損傷和神經(jīng)變性。Ding等［30］研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物（mTOR）途徑可能參與褪黑素抑制TBI的炎癥反應(yīng)，褪黑素可明顯抑制小膠質(zhì)細胞激活、減少原始炎癥細胞因子的釋放并增加周圍挫傷部位存活神經(jīng)元數(shù)量；結(jié)果表明，褪黑素的使用可導致mTOR磷酸化，對神經(jīng)炎癥產(chǎn)生抑制作用。與氧化應(yīng)激反應(yīng)的過程相同，炎癥反應(yīng)也是TBI中不可避免的重要病理生理過程。抑制TBI后的炎癥反應(yīng)，可以改善繼發(fā)性腦損傷。

3 褪黑素在TBI動物模型中對皮質(zhì)神經(jīng)元再生的影響

研究表明，TBI可以刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖，但是激活的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞在受損的皮質(zhì)中不能轉(zhuǎn)化為成熟的神經(jīng)元［31］。Pan等［32］研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素在小鼠TBI模型中可以促進施萬細胞的增殖和遷移，從而促進周圍神經(jīng)再生。目前關(guān)于褪黑素在TBI動物模型中是否能促進神經(jīng)元分化的相關(guān)研究較少，Ge等［33］通過免疫熒光和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶dUTP末端標記法觀察SD大鼠TBI模型中新生神經(jīng)元，結(jié)果顯示新生的未成熟神經(jīng)元出現(xiàn)在損傷皮層，而新生的成熟神經(jīng)元僅出現(xiàn)在TBI+褪黑素組。這表明TBI后SD大鼠損傷皮層形成新生神經(jīng)元，而褪黑素促進了損傷皮層未成熟神經(jīng)元向成熟神經(jīng)元分化。由此證明褪黑素可促進TBI后SD大鼠損傷皮層神經(jīng)元再生，改善認知功能恢復。褪黑素對受損皮層神經(jīng)元分化的影響可能與調(diào)節(jié)細胞骨架組織的激素吲哚環(huán)的功能有關(guān)，細胞骨架組織可能與未成熟神經(jīng)元的樹突成熟或與神經(jīng)元遷移有關(guān)，以及與抗氧化和抗凋亡能力相關(guān)。褪黑素促進神經(jīng)元再生在TBI動物模型中具有神經(jīng)保護作用，可能會成為TBI治療的新關(guān)注點。但是目前相關(guān)的文獻研究較少，未來需要更多研究來實踐。

4 褪黑素在TBI中調(diào)節(jié)線粒體自噬的作用

線粒體是一種高度動態(tài)的超結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生能量的細胞器，與多種疾病相關(guān)，一般情況下，神經(jīng)元中線粒體的總數(shù)通過分解和融合機制來維持動態(tài)平衡。Cui等［34］研究發(fā)現(xiàn)，阻斷繼發(fā)性損傷的生化過程和細胞事件（如線粒體自噬）是改善神經(jīng)損傷預后的關(guān)鍵。線粒體在TBI中具有興奮性毒性，線粒體紊亂可導致繼發(fā)性神經(jīng)元損傷和腦創(chuàng)傷死亡［35］。Salman等［36］研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素治療可顯著減少線粒體分裂，促進線粒體融合以及線粒體膜電位的恢復和氧化磷酸化，減少了細胞色素C的釋放；研究還發(fā)現(xiàn)褪黑素能顯著抑制TBI大鼠凋亡相關(guān)因子樣蛋白（Bax）和線粒體動力相關(guān)蛋白（DRP1）向線粒體的易位，線粒體超微結(jié)構(gòu)分析顯示線粒體融合機制的激活，可能是褪黑素通過上調(diào)過氧化物酶體增殖激活受體γ輔助活化因子1α（PGC-1α）蛋白促進線粒體融合，支持褪黑素對TBI大鼠的治療作用。結(jié)果表明褪黑素在改善TBI大鼠線粒體功能障礙方面的補救作用，并為線粒體介導的神經(jīng)保護提供了支持，成為TBI的一種可能的治療方法。DRP1是促進線粒體融合的重要蛋白，褪黑素可以抑制DRP1介導的線粒體分裂，從而對TBI產(chǎn)生治療作用。

Lin等［37］研究表明，抑制有絲分裂，選擇性降解受損的線粒體自噬，可明顯增強炎癥誘導的TBI，給予褪黑素治療后通過mTOR途徑激活有絲分裂，減輕TBI誘導的炎癥。研究結(jié)果顯示褪黑素治療可通過增強線粒體自噬清除受損線粒體，顯著改善TBI后神經(jīng)元死亡和行為缺陷，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-MA）則通過抑制有絲分裂來逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)，進一步說明自噬在TBI中的保護作用。Ding等［30］采用免疫熒光法測定自噬標記，即Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域蛋白抗體（Beclin-1）和微管相關(guān)蛋白輕鏈3-Ⅱ（LC3-Ⅱ），結(jié)果顯示3-MA對線粒體自噬有抑制作用，而褪黑素增強了TBI后線粒體的自噬能力，并伴隨Bax到線粒體的轉(zhuǎn)移減少和細胞色素C釋放到細胞質(zhì)減少。以上結(jié)果表明，褪黑素可以增強小鼠TBI后的自噬能力，抑制線粒體凋亡途徑，從而保護小鼠在TBI后免受繼發(fā)性腦損傷。因此，褪黑素促進線粒體自噬可能是通過mTOR途徑激活，促進線粒體融合，抑制有絲分裂，負調(diào)控TBI中的炎癥因子分泌，從而產(chǎn)生TBI的保護作用。

綜上所述，褪黑素在TBI的治療作用一方面是抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡及線粒體自噬等細胞反應(yīng)，減少創(chuàng)傷后神經(jīng)系統(tǒng)損傷；另一方面是在動物模型中發(fā)現(xiàn)褪黑素可以促進神經(jīng)元的再生以及受損神經(jīng)元的修復，促進神經(jīng)功能修復。TBI的繼發(fā)性損傷是多種因素共同導致的復雜級聯(lián)反應(yīng)，聯(lián)合治療可能是一種有效治療手段和方向。深入研究褪黑素在TBI中的作用機制并通過聯(lián)合治療方法阻斷TBI后繼發(fā)性損傷的發(fā)生、發(fā)展，將為臨床治療TBI提供新思路。

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［收稿日期］ 2023-02-13" ［編輯］ 郭 欣

［基金項目］鎮(zhèn)江市重點研發(fā)計劃（社會發(fā)展）項目（SH2019030）

［作者簡介］李毅（1996—），女，碩士研究生；蔣鵬（通訊作者），主任醫(yī)師，碩士生導師，E-mail： doctorjp@163.com