吡非尼酮對心血管疾病的作用

趙磊 張靜 孟顯東 劉喜

目前我國心血管疾病（CVD）死亡是居民總死亡的首位原因，CVD現患人數約3.3億，防治CVD已經變得越來越重要[1]。動脈粥樣硬化（AS）是多灶性的炎癥性疾病，是形成冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的基礎，而炎癥在冠心病的發生、進展中起著關鍵作用。心臟纖維化是心肌梗死后心力衰竭（HF）的關鍵病理變化，心肌纖維化后心肌不良重構是心臟功能障礙的關鍵因素，改善心室重構，可以有效預防及控制心肌梗死后HF的發生[2-4]。吡非尼酮（PFD）是吡啶酮類小分子口服藥物，具有抗炎、抗纖維化、抗氧化作用，現已在歐洲、日本、美國和印度被批準用于治療特發性肺纖維化（IPF）[5]。韓國1項低劑量PFD治療IPF的回顧性隊列研究表明，PFD可減緩早、中、晚期IPF患者的疾病進展，且具有一定安全性，即使是較低劑量的PFD也有此作用[6]。

1 PFD的藥理作用及可能的作用機制

PFD是合成小分子，結構類似于吡啶2,4-二羧酸酯，可在胃腸道中迅速吸收，半衰期約為3 h。它在肝臟中代謝，通過尿液（80%）或糞便（20%）排泄[5]。PFD在臨床上最早用于治療IPF，近年研究表明PFD在許多纖維化疾病中均可表現出抗纖維化特性，如心臟纖維化、腎纖維化、肝纖維化。目前對PFD抗纖維化的確切機制尚未完全明確，其可能通過抑制轉化生長因子（TGF）信號表達、脂質過氧化、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）生成、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體生成、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成和慢性增強心臟L型Ca2+通道的作用等多種機制來發揮治療CVD的作用。

1.1 降低TGF-β1表達水平

既往研究表明TGF-β1/Smad信號通路過度激活參與HF心肌纖維化和心室重構過程。……