鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的研究進展

符靈智 許劍峰 馬彥卓 陳瑜 楊茜 齊書英

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在神經(jīng)激素內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，RAAS的激活導致醛固酮產(chǎn)生，醛固酮結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體（MR）參與維持機體水和電解質(zhì)平衡，還能誘導促炎活性，并最終導致心、腎等靶器官功能障礙和衰竭。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）作為利尿劑調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，可用于治療原發(fā)性醛固酮增多癥、高血壓、心力衰竭（HF）和慢性腎臟病（CKD）等。臨床上最常用的MRA是螺內(nèi)醋，屬于甾體類化合物，由于它對MR的選擇性低，在腎臟中分布的濃度是心臟的6倍，因此服用后高鉀血癥的發(fā)生率高。依普利酮為第二代MRA，也是甾體類結(jié)構(gòu)，但對MR的選擇性高，抗醛固酮活性較螺內(nèi)酯強，副作用也低。第三代MRA包括Finerenone、Esaxerenone、AZD9977、Apararenone、KBP-5074，具有非甾體類結(jié)構(gòu)，對MR的選擇性高，在心臟和腎臟平衡分布，不易產(chǎn)生高鉀血癥。

1 甾體類MRA

1.1 螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯已用于治療HF 50多年，之前主要被認為是保鉀利尿劑，可單獨使用或和噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用，緩解HF患者癥狀、體征以及降低血壓。最初發(fā)現(xiàn)MR在腎小管細胞中表達，并與鈉潴留和鉀丟失相關(guān)。此后，越來越多的證據(jù)表明，MR在血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞中有表達，甚至在心肌、大腦、腎臟以及眼睛中均有表達[1]。

1999年，RALES研究人員開始評估在嚴重射血分數(shù)降低的心力衰竭[HFrEF，左室射血分數(shù)（LVEF）＜35%]患者中使用MRA是否會降低心血管死亡率和心力衰竭住院率（HHF）。結(jié)果表明，在1 663例紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的HFrEF患者中，使用螺內(nèi)酯（25 mg/d）能降低30%的死亡風險以及出現(xiàn)HF進展和猝死的概率，改善NYHA分級和HHF[2]。……