川崎病與過敏性疾病的關系研究進展

馮 梅 馬金海

寧夏醫科大學總醫院兒科,寧夏銀川市 750000

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種廣泛性血管炎,主要發生于5歲以下的兒童,是導致兒童獲得性心臟病的主要原因。過敏性疾病是兒童時期常見的疾病之一,主要包括特應性皮炎 (AD)、過敏性鼻炎 (AR) 和哮喘等,通常被認為是免疫系統的過度激活狀態。目前越來越多的證據表明過敏性疾病與KD之間存在關聯。本文現將從流行病學、免疫學機制及遺傳學方面對國內外關于KD與過敏性疾病的關系做一綜述。

1 KD與過敏性疾病流行病學相關性

近年來,全球KD的發病率有所增加,過敏性疾病包括哮喘、特應性皮炎和過敏性鼻炎在內的患病率在全球范圍內也有所增加。流行病學研究已表明,空氣污染是刺激氧化應激、誘導炎癥和引起自身免疫性疾病的一個合理風險因素。大氣污染物作為呼吸道過敏性疾病增加的重要原因,與KD的發病率之間也存在一定的正相關性。目前已廣泛觀察到KD發病率存在季節性趨勢,并且考慮季節性模式可能是由傳染病活動性的差異、環境過敏原的存在以及環境溫度的獨立影響所驅動[1]。在一項基于KD人群的對照研究中發現,超過60%的患者出現了特應性疾病,尤其是年齡>1歲的男童受試者,發生特應性疾病的風險更高,并且KD和AD之間的關聯隨著年齡的增長而變化[2]。

2 KD與過敏性疾病共同的免疫機制

2.1 免疫細胞及抗體

2.1.1 TH1/TH2失衡:Th1細胞主要通過產生干擾素-γ(IFN-γ)和IL-2介導細胞免疫,Th2細胞通過產生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10來負責體液免疫。目前普遍認為Th1/Th2免疫應答失衡對AR、AD的發生發展具有重要作用,表現為Th1型免疫應答被抑制,Th2型免疫應答被放大[3],經典的Th2型細胞因子,如IL-4、IL-5等在誘導Th2細胞的生成,促使肥大細胞脫顆粒釋放炎性介質,介導特異性IgE的產生,以及趨化聚集EOS等方面發揮著重要的作用。在KD急性期,免疫系統高度活化,Th1細胞產生的IL-1、IL-10、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α以及TH2細胞產生的IL-4和IL-5發生顯著變化[4]。因此,這種免疫紊亂可能進一步解釋了KD與過敏性疾病之間的時間相互作用。

2.1.2 TH17/Treg失衡:Th17和Treg細胞及其細胞因子在免疫應答的過程中有相反的生理功能,Th17細胞產生IL-17、IL-25等促炎性細胞因子,負責在炎癥組織處聚集活化中性粒細胞,促進感染部位的炎癥反應產生。Treg細胞則產生抗炎性細胞因子IL-10和TGF-β抑制多數免疫細胞的活性,進而抑制免疫應答反應。正常體內,Treg和Th17細胞保持動態平衡,二者的特征是分別表達特定的轉錄因子FoxP3和RORct。變應性鼻炎的患者體內Th17/Treg細胞間的動態平衡則被打破,且向促炎的Th17細胞分化方向偏移[5]。一些AR患者癥狀減輕后,其體內的Th17細胞、IL-17水平有明顯下降。有人提出KD中也存在Th17/Treg細胞失衡,且KD的血管炎可能是由Th17細胞介導的炎性細胞因子的異常激活引發。Jia等[6]在45名KD兒童中發現了較高水平的RORct和IL-17。研究發現IVIG治療可增加Treg細胞的擴增,并與KD的緩解有關。其機制包括直接結合Treg細胞和誘導擴增,中和炎性細胞因子以及作用于誘導Treg細胞增殖的抗原提呈細胞從而改變細胞因子的產生。

2.1.3 嗜酸性粒細胞(EOS): EOS作為白細胞的組成部分,是參與過敏性疾病極為重要的細胞。在過敏性疾病發病過程中,嗜酸性粒細胞可被IL-5等Th2型細胞因子激活并向病變部位趨化,而活化的EOS可通過脫顆粒等方式釋放炎性細胞因子,導致黏膜發生血管通透性改變等病理變化。川崎等首次描述了KD患者外周血中的嗜酸性粒細胞增多癥。后來,在冠狀動脈尸檢中也發現了嗜酸性粒細胞浸潤,表明嗜酸性粒細胞可能在KD中也發揮致病作用。

2.1.4 IgE:過敏原進人體后被抗原提呈細胞攝取并發出信號使Th2細胞分化,合成IL-4、IL-13,介導B細胞產生特異性IgE,IgE結合到肥大細胞和嗜堿性粒細胞,使機體進入對該過敏原特異致敏狀態,當再次接觸過敏原時,產生組織胺等各種與過敏反應和炎癥有關的生物活性介質。過敏性疾病患者血清IgE濃度顯著上升,KD急性期患者也出現血清IgE濃度升高。而Jae等觀察到在KD的所有臨床階段的73.9%患者中IgE水平升高,高IgE組的完全KD發生率略高 ,且與對照組相比,患有KD的兒童與高IgE水平相關的過敏性疾病發生率明顯更高,包括哮喘、AD和AR[7]。

2.1.5 IgA:IgA作為黏膜免疫中的主要抗體,外來入侵時首先與抗原結合并防止菌群黏附,且能夠中和病原微生物產生的酶,是黏膜免疫應答的“先鋒”部隊[8]。在KD急性階段,在上氣道上皮、冠狀動脈、腎臟和胰腺中檢測到IgA。KD患者氣道細胞IgA抗體免疫組織化學染色顯示近端氣道壁和黏膜下腺體周圍有IgA型漿細胞浸潤[9],由此推測病原體可能導致IgA的分泌,可能是KD發病的重要機制。對KD急性期IgA漿細胞的互補決定區3區的測序分析也表明IgA的產生是由抗原驅動的。KD的病原體可以刺激體內免疫反應的激活,從而導致許多IgA漿細胞聚集。隨后,這些漿細胞可產生較多IgA抗體,可引起支氣管上皮細胞的破壞,導致黏液分泌過多。呼吸道上皮屏障的缺陷對于哮喘的發展和持續存在至關重要。上皮的破壞可導致屏障功能受損,可能為吸入物質在氣道壁下募集免疫細胞和炎性細胞提供切入點,最終導致哮喘發作。

2.2 細胞因子和炎癥介質

2.2.1 IL-4、IL-5:IL-4、IL-5均為Th2類細胞因子,其中IL-5被認為是調節嗜酸性粒細胞功能最重要的細胞因子,可介導嗜酸性粒細胞的分化和活化,阻止嗜酸性粒細胞發生凋亡,可使嗜酸性粒細胞存活時間顯著延長,其通過與細胞表面的IL-5受體結合后,促進嗜酸性粒細胞與血管內皮細胞的黏附能力,脫顆粒和組織浸潤,有較強趨化活性。 IL-5已被提議作為治療過敏性疾病的潛在分子靶標。在疾病的急性期也檢測到了KD患者的高水平IL-5表達[10]。IL-4是一種由成熟TH2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產生的炎癥因子。研究發現KD急性期TH2(或TH0)受到強烈刺激產生不同類型細胞因子,而關鍵的細胞因子是IL-4,它可能是細胞因子網絡的調節者[11]。IL-4和其他細胞因子、炎癥遞質等共同作用于血管內皮,引起血管內皮損傷,內皮功能失調構成了KD心血管損害的病理基礎。研究指出,IL-4可以介導過敏性疾病的發生,例如哮喘和AR。 IL-4被證明可以在鼻炎患者中的肥大細胞增殖和IgE合成中發揮調節機制,在沒有IL-4的情況下不能獲得大量的IgE產生[12]。Burns等[13]報道KD與AD、血清IgE水平升高、嗜酸性粒細胞增多和表達低親和力IgE受體的單核細胞/巨噬細胞循環數量增加的關聯可能與IL-4的效應有關。

2.2.2 血管內皮生長因子(VEGF):VEGF主要在血管豐富的器官及組織中高度表達。研究發現,哮喘、鼻炎患者的痰液中VEGF濃度會顯著上升,Simcock等[14]認為哮喘氣道中出現的VEGF在體外誘導血管生成因子,VEGF濃度與對照組相比在鼻炎、哮喘患者中顯著上升。Kariyazono等[15]認為VEGF作為一種促進微血管通透性增加的分子,它參與了KD尤其是有冠狀動脈損害的患者的病理生理改變,且血清VEGF的變化可作為冠狀動脈損害的獨立危險因素。對KD患兒的心內膜心肌活檢和尸檢標本研究發現,心肌細胞、微血管的內皮細胞和平滑肌細胞中VEGF及其受體廣泛表達,且表達程度與心肌細胞變性及微血管擴張密切相關。

2.2.3 腫瘤壞死因子(TNF-α):TNF-α是一種主要由活化的巨噬細胞產生的炎癥因子。血管內皮細胞表面具有TNF-α受體,是其作用的主要靶細胞之一,內皮細胞被TNF-α誘導從而表達和活化黏附因子,血管表面被更容易黏附白細胞和血小板,激活凝血系統,進而導致血栓形成。在KD小鼠模型中證實TNF-α是誘導冠狀動脈炎癥和冠狀動脈瘤形成的必要條件。Minhas等人[16]發現TNF-α等位基因在AR患者具有較高的表達水平。TNF-α在哮喘患者氣道中的表達也增加,哮喘死亡患者體內大量炎癥細胞中的TNF-α蛋白及RNA的表達顯著上升。

2.2.4 中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)和基質金屬蛋白酶(MMPs):KD的患者NE和MMPs的水平升高,并且NE能夠激活MMPs,在兒童期哮喘中這種現象也很常見。作為能夠降解細胞外基質成分的酶,MMPs在傷口愈合和炎癥過程中的血管重塑中起作用,其蛋白水解活性被天然抑制劑(MMP組織抑制劑)抵消。研究發現MMP和組織抑制劑之間的失衡導致動脈瘤形成以及與過敏性疾病有關[17]。而NE是由中性粒細胞釋放的一種多功能酶,通過其水解活性,參與殺滅病原體、調節炎癥和組織穩態,當NE生成過量,則會損傷宿主組織。還有研究發現,中性粒細胞、巨噬細胞、上皮細胞等可產生具有抗NE活性的酶類,形成天然免疫的局部防御,而在心肌、動脈壁等組織吸收中性粒細胞介導的炎癥及NE組織損傷的能力較差[18],因此可以解釋 KD 作為一種急性全身性血管炎疾病,冠脈最易累及且往往受累程度較重的原因。在哮喘急性發作時氣道中性粒細胞增多,中性粒細胞活化產生的NE誘導氣道黏液腺增生、黏液分泌增多、氣道平滑肌細胞增殖,參與哮喘的病理過程[19]。研究發現,哮喘患者在急性發作期、非急性發作期,其血清NE水平均高于對照組,提示哮喘患者體內存在非嗜酸粒細胞介導的氣道炎癥[20]。

3 KD與過敏性疾病基因及遺傳學相關性

3.1 甘露糖結合凝集素(MBL)基因多態性 MBL是一種廣泛存在于人和哺乳動物體內的鈣依賴型凝集素,可特異性識別和結合病原微生物表面的甘露糖、巖藻糖、 N-乙酰萄糖胺等結構,是人體固有免疫防御系統的重要組成部分,具有免疫防御和監視功能,如參與激活補體、調節炎癥反應。MBL功能的維持與血清中MBL水平密切相關,而血清MBL水平直接受MBL基因型調控。有研究顯示,血清 MBL水平與KD的發生發展密切相關,MBL基因多態性可能是某些人群KD易患性和冠狀動脈損傷的遺傳基礎[21]。另外,國外一項研究還報道了MBL多態性在哮喘和過敏性疾病易感性中的作用。

3.2 DNA甲基化 作為表觀遺傳學的重要組成部分,DNA甲基化是目前研究最清楚且最重要的表觀遺傳修飾形式。越來越多的研究表明,DNA甲基化在過敏性疾病的發生中扮演重要角色[22]。有研究對KD患兒免疫球蛋白給藥前后DNA甲基化的變化進行了研究, 證明用丙球治療KD主要通過減少甲基化CPG標記物來改變DNA甲基化,抑制免疫炎癥反應[23]。目前對于DNA甲基化如何導致機體生物學功能變化的機制尚不清楚,但了解特定基因DNA 甲基化水平及功能,對于用表觀遺傳學觀點解釋KD及過敏性疾病發生機制非常重要。

3.3 家族過敏史 過敏性疾病有明顯家族聚集傾向,父母一方或同胞兄弟姐妹有過敏性疾病的嬰兒,更易患過敏性疾病。若父母的一方患有支氣管哮喘疾病,則其孩子發生哮喘的概率為其他兒童的2～5倍[2]。研究發現許多KD患兒患病前就已經患有花粉病,說明過敏體質的嬰兒容易發生KD[1]。大多數小于1歲的KD患者都有過敏史的母親,提示KD患者可能會從母系遺傳免疫反應的某些方面,而這些方面在特應性疾病患者中也存在。一些關于兩代病例[24]和兄弟姐妹病例[25]的報告也表明,KD的易感性存在家族遺傳基礎。

4 結語

目前有多項研究觀察到KD患兒后期哮喘和AR的風險增加,但仍無法明確KD與過敏性疾病相互作用機制。有研究者提出阿司匹林及糖皮質激素治療的原因可能增加了KD后過敏性疾病的發生率,但目前尚無有關用于治療KD的藥物 (IVIG、皮質類固醇、阿司匹林等)對過敏性疾病的相關性的研究報告。因此,可能需要進一步的大規模前瞻性調查。作為兒童期常見的兩種疾病,由于其遠期危害性及慢性復發性,KD與過敏性疾病已嚴重影響兒童的身心健康,二者相互作用機制的研究也提示了我們不僅要關注KD患兒的冠狀動脈損害,也要注重其遠期過敏性疾病的發生。