針灸關元穴治療男性勃起功能障礙的作用機制研究

陳 璐,焦琮舒,趙欣佳,范林鵑,廖瑩瑩,杜元灝,3△

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院 國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津 300381;2.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530222; 3.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712046

勃起功能障礙(Ereatie dystunction,ED)又稱陽痿,指成年男性性交時,難以產生或維持滿意的性交所需要的陰莖勃起,如性交時陰莖痿軟不能勃起或勃起不充分或歷時短暫,以致不能達到令人滿意的性生活,病程一般在3個月以上[1]。正常陰莖勃起是一種神經血管現象,受心理因素控制及內分泌、血管、神經系統的相互協調作用,因此其中任何因素存在異常都會影響正常的勃起過程。中醫學認為本病的發生多因房事不節,手淫過度;或過于勞累、疲憊;異常興奮、激動;高度緊張,驚恐傷腎;命門火衰、宗筋不振;或嗜食肥甘、濕熱下注和宗筋弛緩而致。本病與腎、肝、心和脾的功能失調密切相關,以益腎壯陽為基本治療原則。從ED的診療指南[2]中可知,口服磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑被認為是ED治療的首選方式,但對于口服藥物無效病例或有服用禁忌癥的患者,可改用負壓式勃起輔助器、海綿體注射和外科手術予以治療,然而這些治療方法具有高度侵入性且療效并不穩定,癥狀容易復發,臨床應用存在較大的局限性。目前證據[3]表明,針灸治療ED總有效率為91.5%～93.9%,且療效顯著,可改善勃起能力和勃起質量,提高ED患者及配偶對性生活的滿意度。相關研究[4]顯示,關元穴是目前針灸治療勃起功能障礙應用頻次最高的穴位之一,關元穴取穴方便、操作簡便,且不涉及患者私密部位,具有廣泛而深遠的臨床實用價值。為更深入了解針灸關元穴在勃起功能障礙治療中的潛在作用機制,本研究從神經調控、血液循環及激素水平3個方面來進行探討。

1 關元穴的結構層次及穴位效應

1.1 關元穴的解剖學層次及神經支配

關元穴位于下腹部前正中線上,肚臍下3寸,是任脈、足太陰脾經、足少陰腎經和足厥陰肝經的交會穴。有研究[5]統計,在泌尿生殖系統疾病中, 所在病位或所治療器官與臨床94%的高頻應用穴位都處于相同或相近的神經節段區,針刺取穴與調節靶器官處于相同或相近的神經節段支配,才能盡顯針灸療效。從神經支配角度而言,副交感神經纖維從S2～4傳出經盆神經支配陰莖,交感神經傳出纖維從T12～L3經腹神經叢支配陰莖,傳入纖維也到達T12～L3,進入脊髓后角。關元穴所屬軀體神經支配來源于胸髓第12節段,與支配陰莖的交感神經在脊髓環節具有高度重合性[6]。因此,同節段水平的體表刺激可引發節段性軀體-交感反射,并作用于內臟發揮其固有的調控作用[7]。關元穴由淺入深分布著皮膚、皮下組織、腹白線、腹橫筋膜及壁腹膜。淺層主要有胸十二神經前皮支和腹壁淺動、靜脈的分支或屬支,深層有十二胸神經前支的分支。有研究[8]發現,針刺關元穴后,穴區局部感覺神經傳入興奮性增強,并沿著T12～L3傳入脊髓,然后跨突觸依次向上傳至腦干及下丘腦,下丘腦是神經內分泌的調節中樞[9],在此將針刺信號轉換成內分泌信號,同時軀體和感覺信號最終都到達大腦皮層進行整合,隨后再由骶髓中樞協調釋放神經遞質,經外周神經傳到陰莖,發揮其特有功能。由此可知陰莖勃起功能障礙受中樞和外周機制共同調節,且神經節段效應和整體性效應是穴位發揮特異性調節功能的重要基礎。

1.2 關元穴的組織學層次及激活轉導

針灸效應的產生依賴皮膚及皮下復雜的組織結構和功能。經穴皮下有表皮、真皮和其他附屬組織,穴位是由豐富的血管、淋巴管、神經及肌肉組合而成的動態復合結構[10]。穴位可以接受多種形式的刺激,如針具的機械刺激、艾灸的溫熱刺激、電針的電流刺激及激光的輻射刺激,并誘導穴區局部高密度的神經纖維、豐富的血管及淋巴管、各種免疫細胞的激活并轉導相關化學物質,這一復雜過程是穴位產生特異性效應的生物學基礎[11]。姜楠等[12]研究發現艾灸大鼠“關元”穴后,小腸組織中的肥大細胞(MC)激活并脫顆粒,檢測到大量的類胰蛋白酶釋放,同時,在MC周圍還發現了降鈣素基因相關肽(CGRP)和神經肽Y陽性神經纖維的分布。已知MC成簇地沿著神經末梢、小血管或小神經束分布,以前就有學者提出神經末梢與MC之間存在“突觸樣連接”[13],為MC與神經纖維之間的信息傳遞提供了結構基礎,同時MC主要集中在穴位上且分布密度遠高于周圍假穴位區,功能較為活躍。一方面,當針刺作用于MC而非神經末梢時,MC可以釋放生物活性物質,這些物質通過“突觸樣連接”又可作用于神經末梢,使血管和神經末梢發生相應的變化。例如,針刺關元穴后可檢測到Cx43表達增強,Cx43是介導化學信號及電信號的重要信使,推測可能與激活MC與神經末梢間的連接通道有關,MC通過其分泌的細胞因子刺激分布于含有神經肽類物質表面的蛋白酶激活受體,促進P物質等神經肽類物質的釋放,從而激活多種受體通道,促使Ca2+、cAMP或其他小分子物質快速傳遞至相應臟器[14]。

另一方面,經穴組織學結構研究[15]發現,大多數穴位都存在豐富而多樣的游離神經末梢、神經束和神經叢,這些感受裝置與刺激穴位產生的功能有密不可分的聯系。針刺穴位可迅速興奮神經感受器,觸發啟動神經調節,激活細胞功能,釋放各種相關化學物質,產生穴位敏化效應[16]。當針刺作用于神經感受裝置而非MC時,可以刺激神經末梢釋放神經遞質,并作用于鄰近的MC,使其脫顆粒釋放組胺、白三烯等生物活性物質,啟動神經免疫調節過程。穆祥等[17]用組織化學方法觀察到,穴位微血管豐富,相互連成網狀,且穴區血管分布具有一定規律性。穴位周圍的血管袢分布及毛細血管球的數量同非穴區相比有明顯差異。利用3D組織透明技術發現,小鼠關元穴毛細血管分支和交感神經血管網比周圍的非穴位明顯密集,手針或電針刺激關元穴后血流量增加,但沒有增加周圍非穴位的血流量[18]。穴位局部的血管網絡作為針灸效應的啟動環節,針灸刺激可直接作用于微血管內皮細胞、平滑肌細胞,激活TRPV通道,釋放通路信號分子(NO、PGI2及cAMP等),調控血管舒縮,感受并響應局部的環境變化。刺激穴區下血管壁也是調節交感神經功能的外周刺激極佳部位,進而影響相關節段性交感神經支配的內臟。

穴區復雜的解剖學層次及組織學層次構成了復合網絡結構,脈管系統、神經系統及免疫系統之間相互聯系、相互作用,這是腧穴發揮特異性的生物學基礎。各種形式的刺激均可引起穴周局部微環境的特異性反應,如細胞功能的激活、化學物質的釋放和傳入神經的興奮等,其相互作用可通過直接或間接作用于傳入神經表面相應的受體,觸發并依次放大生物化學信號,產生整體調節作用。

2 針刺關元穴對勃起功能障礙的神經調控機制

陰莖接受自主神經和軀體神經的雙重支配。動物試驗[19]已證實刺激陰莖海綿體神經和盆神經叢中的副交感神經時可以誘發陰莖勃起,這說明副交感神經是參與陰莖勃起的主要神經纖維。已知副交感神經節后纖維分布于陰莖血管平滑肌、海綿體平滑肌和海綿竇小梁平滑肌中;交感神經節后纖維與副交感神經纖維伴行,具有使血管收縮、促使陰莖疲軟的作用。其次,陰部神經起源于骶髓段S2～4,屬于軀體神經系統,含有運動、感覺及節后交感神經纖維,在陰部管內分支為陰莖背神經、會陰神經及肛神經,陰莖背神經傳遞陰莖頭和陰莖皮膚感覺,支配陰莖血管平滑肌。調控陰莖的高級中樞位于大腦邊緣系統,邊緣系統是圍繞腦干的嗅腦的一部分,包括嗅區、杏仁核、海馬回及扣帶回。這些神經核又都與丘腦、下丘腦及皮質上組織的許多區域明顯有相互聯系。刺激上述區域可使陰莖勃起。當大腦皮質接受性刺激后,輸出沖動就會傳到脊髓[20-21]。由此可證明陰莖的神經支配既受脊髓亦受大腦的控制,人體中存在著兩個影響陰莖勃起的中樞。針刺信號可沿著神經節段支配傳入,提高脊髓勃起中樞興奮性,改善勃起狀態。研究表明,針刺關元穴也可以獲得向會陰和下腹放射的感覺,從而達到治療泌尿生殖系統疾病的效果[22]。通過對穴位的推斷,發現源自腹部T12～L3節段的神經支配對泌尿生殖系統疾病有治療作用,針刺與陰莖相同神經節段支配穴區,可直接興奮陰莖神經,調整陰部神經-脊神經節段反射弧,同時一部分上行的神經還將痛覺、溫覺傳至大腦皮層感知和分析,接著大腦皮層將沖動傳至下丘腦,從下丘腦前部傳來的沖動投射到脊髓神經的骶段中樞,從丘腦后部來的沖動通過中腦被蓋投射到脊髓胸腰段中樞,副交感神經纖維從S2～4離開脊髓前根經盆神經支配陰莖,交感神經纖維從T12～L3經腹神經叢支配陰莖[23]。不過下丘腦并非只通過刺激骶髓來影響勃起,其神經核的神經元含有肽神經遞質,包括催產素和加壓素等,這些遞質也可能與勃起有關[24]。

此外,有證據表明超過50%的ED患者伴有與ED患者的嚴重程度相關的焦慮、抑郁[25]。已知受生理或心理壓力刺激后,下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活和級聯效應啟動,進而引起交感神經系統的各種生理反應(如抑郁、焦慮)。因此,HPA軸功能紊亂可加重ED患者的病情。LE等[26]報道針刺關元穴可顯著降低大鼠皮質醇誘導的焦慮和抑郁行為,增加下丘腦中神經肽Y的表達。許多體內研究表明,神經肽Y對男性性行為的中樞控制至關重要,并參與針灸后的疼痛緩解機制[27]。這一發現提示針灸可以通過調節HPA軸來緩解患者的焦慮和抑郁,從而有效改善ED。

3 針刺關元穴對勃起功能障礙的血液循環調控機制

陰莖背動脈、陰莖深動脈供應來自于陰部內動脈-髂內動脈的末端分支。背、深動脈系統之間有著眾多的吻合支溝通,發出細小的分支進入海綿竇[28]。陰莖靜脈伴隨陰莖動脈環繞在陰莖海綿體-白膜表面,陰莖瓣膜系統是維持正常勃起的主要解剖結構,其最重要的作用是在陰莖正常勃起時關閉靜脈流出通道[29]。針刺關元穴后對盆叢神經有調節作用,而盆叢交感神經是陰莖海綿叢的主要組成部分,能調節陰莖的勃起,而盆叢副交感神經是形成陰莖勃起的主要神經。在副交感神經(骶部的勃起中樞、盆叢神經)的影響下,動脈內腔增大,陰莖瓣膜系統主動地關閉靜脈通道,從而使陰莖勃起脹大。研究發現,針刺的機械刺激促使膠原纖維纏繞并引起平滑肌收縮,激活MC釋放ATP后打開鈣離子通道[30],同時由下丘腦或骶髓低級中樞發出的神經沖動傳至陰莖海綿體,激活膽堿能副交感神經。通過腎上腺素能神經末梢M受體的刺激,抑制去甲腎上腺素的釋放,膽堿能副交感神經合成并釋放乙酰膽堿(Ach)和前列腺素E1(PGE1),作用于血管內皮細胞一氧化氮合酶(NOS),催化生成一氧化氮(NO)。其次,非腎上腺素能非膽堿能副交感神經(NANCPN)也可合成釋放NO,NO不僅是腦動脈中主要的神經源性血管擴張劑,在其他血管區域中對腎上腺素能血管收縮也具有反調節作用[31]。NO和PEG1均可作用于陰莖海綿體平滑肌細胞內,增加第二信使環磷酸鳥苷(cGMP)的活性,促使鳥苷酸環化酶(GC)釋放增多,cGMP、GC的釋放降低細胞內Ca2+濃度,使血管與海綿體平滑肌均處于舒張狀態[32]。NO-cGMP是陰莖勃起非常重要的一個分子生物學通路,但并不是唯一的通路,除NO外,血管活性腸肽、CGRP、PGE2及cAMP等物質也可參與平滑肌舒張,平滑肌細胞舒張后,海綿體血管竇擴張,動脈血流量增加,陰莖海綿體充血脹大,陰莖勃起[33-34]。此外,劉浩等[35]認為盆底肌收縮不僅可以增強勃起的硬度,且對勃起的陰莖有固定作用,以便性交能夠順利進行,于是對ED患者進行腹針聯合盆底肌電生物反饋療法,發現總有效率及性交滿意度均高于單一療法,聯合療法對修復盆底肌肌力、重建盆底功能和改善ED患者性功能療效顯著。這說明盆底肌(坐骨海綿體肌、球海綿體肌)的收縮有利于維持勃起的持續時間[36]。由此可見,海綿體平滑肌舒張、動脈血流增加及盆底肌肌力提高是陰莖勃起的3個重要因素。

4 針刺關元穴對勃起功能障礙的激素水平調節機制

以往的眾多研究均證實,下丘腦-垂體-性腺軸調控著男性整個生殖活動的不同階段。下丘腦既是神經中樞,又是內分泌器官,當下丘腦接受來自內臟和軀體感覺系統的傳入刺激后,將促性腺激素釋放激素(GnRH)釋放入垂體門脈系統,促使腺垂體的內分泌細胞分泌促性腺激素(LH、FSH),然后經血液循環到達睪丸并分泌大量睪酮(T),使雌二醇(E2)、催乳素濃度下降,改善性腺功能紊亂,維持正常的性行為[37],在下丘腦-垂體-性腺軸中GnRH、LH、FSH、E2及T的分泌是相互依存、相互制約的,GnRH起主導作用[38]。針刺信號沿著軀體感覺系統傳入,最終在大腦皮層進行整合,再傳導到下丘腦性中樞,參與機體復雜的神經內分泌調節功能。王少軍等[39]認為針刺特定穴位能特異性地調節支配陰莖、睪丸功能的中樞神經分泌系統功能,通過研究發現針刺關元穴對GnRH和LH水平的影響明顯優于內關穴,且這種效應在性交前期和性交過程中表現更明顯。針刺激活下丘腦GnRH神經元,促使下丘腦特定核團GnRH免疫反應的表達增加,進而血清中GnRH水平增加,充分體現了針灸的反饋調節作用。Huang等[40]研究發現低頻電刺激關元穴、中極穴可提高血清中LH和5-HT表達,延長雄性大鼠射精潛伏期,改善性行為。因此,針灸能明顯提高動物血漿睪酮水平和增加提肛肌、儲精囊及睪丸的重量,通過改善下丘腦-垂體-睪丸軸的功能,調整血清性激素水平,使性功能恢復正常。

5 小結

綜上所述,針灸關元穴治療男性勃起功能障礙的優點主要是神經系統、血液循環及激素水平3方面共同調節,針灸關元穴通過多途徑、多靶點和多層次發揮著整體穩態調節作用,啟動神經傳導,改善陰莖局部血液循環,影響性腺分泌功能,使陰莖勃起功能迅速恢復,效果顯著。關元穴是目前在針灸治療勃起功能障礙疾病領域應用最為廣泛的腧穴之一,且取穴簡便、易操作。針刺關元穴可通過軀體-自主神經反射,以自主神經活動亢進或抑制為起點,調節內臟器官功能,對于同樣是由盆腔神經支配的陰莖勃起而言,針刺刺激也會影響勃起功能。從穴位的特異性及廣譜性可知,針灸刺激能夠產生對機體多項功能的調節,特別是神經內分泌免疫調節。但缺點是關元穴治療特異性效應相關的研究較少,針刺該穴后產生怎樣的微觀生物學效應、與其他穴位搭配如何產生協同作用和近遠期治療效果是否一致等問題尚未完全闡明。今后應繼續深入探究針灸作用的靶細胞、靶分子結構及靶通路,更加系統地闡明針灸干預勃起功能障礙的效應機制。