呼吸機引起的膈肌功能障礙與脫機肺水腫的研究進展

姜輝,劉麗梅

(中部戰區總醫院干部病房,武漢 430070)

患者逐漸停用機械通氣的過程稱為脫機,脫機所用時間大約占到總機械通氣時間的40%左右[1],在此過程中,患者需逐漸完成從主要由呼吸機做功向完全由自身肌肉做功的轉變。多數患者能順利完成脫機過程,成功脫離呼吸機;但有一小部分患者,在經歷多次自主呼吸試驗后仍失敗,最終成為呼吸機依賴者,這類患者是導致重癥監護病房(intensive care unit,ICU)中耐藥菌流行、死亡率增加的重要因素,有研究報告呼吸機依賴者1年和5年的死亡率分別是17%和42%[2]。膈肌無力和脫機引起的肺水腫(weaning-induced pulmonary oedema, WIPO)是導致機械通氣患者脫機失敗的兩個最主要原因,分析研究其發生機制,可幫助我們找到針對性的預防和治療方法,從而提高脫機成功率,縮短脫機時間。本文就導致脫機失敗的呼吸肌與心臟因素的研究進展作一綜述。

1 導致脫機失敗的呼吸肌因素

與脫機失敗有關的主要是吸氣肌,呼氣肌作用比較小。成功脫機者呼氣肌不活動或活動少,如果在脫機試驗中,呼氣肌頻繁工作,反而是脫機失敗的一個強烈標志[3,4]。本綜述主要討論吸氣肌,對呼氣肌不再贅述。人類的吸氣肌主要是膈肌,膈肌是一個薄的、穹窿樣的肌肉結構,它將胸腔和腹腔分開[5]。機械通氣引起的膈肌無力稱為呼吸機引起的膈肌功能障礙(ventilator induced diaphragm dysfunction,VIDD),大約60%～80%的機械通氣患者存在膈肌功能障礙,這一發生率約為肢體無力的兩倍[6]。

1.1 VIDD的發生機制

目前,膈肌損傷主要由呼吸機過度輔助、呼吸機輔助不足、膈肌離心收縮及膈肌呼氣末過度縮短四種機制引起[7,8]。

1.1.1 呼吸機過度輔助 呼吸機過度輔助是引起VIDD的最主要機制,在控制通氣模式或處于鎮靜狀態下,膈肌很少收縮,而發生快速廢用性萎縮[9]。動物實驗結果顯示,最快在機械通氣開始后的6～12h就發生廢用性萎縮[10]。長時間機械通氣使膈肌中調節蛋白質合成的胰島素樣生長因子和生肌調節因子表達降低,膈肌蛋白合成代謝受到抑制。與此同時,膈肌Ca++依賴蛋白酶分解系統和肌肉自噬系統功能增強,膈肌蛋白分解代謝增強[11,12],最終導致膈肌肌細胞無論是數量還是體積均減少,膈肌發生廢用性萎縮[12]。

1.1.2 呼吸機輔助不足 呼吸機支持不能滿足患者需要,膈肌被迫過度用力收縮,會引起膈肌肌節損傷、組織炎癥和肌肉萎縮,同時與感染相伴隨的膿毒癥會進一步加速此類型的膈肌損傷[8,13]。

1.1.3 膈肌離心收縮 離心收縮是指在機械通氣的呼氣階段,膈肌肌節處于被動拉長階段,此時如果發生收縮,即為離心性收縮,這種收縮會引起膈肌肌節的急性損傷[7,14]。膈肌離心收縮主要出現在機械通氣人機不同步時,如出現在機械通氣呼氣階段的無效吸氣努力、反向觸發以及吸氣向呼氣提前切換[15]。

1.1.4 膈肌呼氣末過度縮短 機械通氣使用較高呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)時,肺呼氣末容積增加,膈肌向下受壓,正常穹窿樣形狀變平,膈肌肌纖維縮短,膈肌肌小節中的粗細肌絲長度雖沒有發生改變,但肌聯蛋白發生適應性縮短,膈肌發生縱向萎縮[8,16]。

1.2 VIDD的判斷方法

1.2.1 最大吸氣壓和跨膈壓測定 讓患者用最大力量吸氣,此時在氣管插管口測得的壓力就是最大吸氣壓。這種方法雖然操作簡單,但缺點是測定值受患者主觀努力的影響,可靠性低。最大跨膈壓測定需要放置專門的食管和胃內測壓管,測定值反映膈肌收縮力量,但它同樣依賴患者的努力程度,正常人的最大跨膈壓范圍是28～38cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)[6,17]。為克服患者主觀吸氣努力對膈肌力量測定的影響,可采取如下方法。(1)膈神經刺激法:膈神經受外源電刺激后,會引起膈肌收縮,這種收縮不依賴患者的努力,產生的跨膈壓反映膈肌收縮力量大小,是膈肌力量測定的金標準,但該方法屬于有創方法,主要用于科學研究[7,18]。(2)阻斷吸氣法:在患者平靜呼氣后,呼吸機的呼氣閥門開放,而吸氣閥門關閉,在此期間,患者只能呼氣而不能從呼吸機吸入氣體,此時膈肌發生等長收縮,20s后再測定跨膈壓。阻斷吸氣法測得值與膈神經刺激法測得值相當,可以代替膈神經刺激法[7]。

1.2.2 氣道阻斷壓(P0.1) 在患者吸氣開始后,阻斷呼吸機吸氣閥門0.1s時測得的氣道壓。P0.1不受患者主動吸氣的影響,用于評估患者的呼吸驅動和吸氣努力。P0.1≤1.6cmH2O提示呼吸機輔助過度,自主呼吸弱;而P0.1≥3.5cmH2O,提示呼吸機輔助不足,自主呼吸過強[14,19,20]。

1.2.3 淺快呼吸指數 淺快呼吸指數(rapid shallow breathing index,RSBI) =呼吸頻率/潮氣量,膈肌無力的患者,呼吸形式表現為呼吸頻率快,但每次呼吸的潮氣量小。如果RSBI>105次/(min·L),提示膈肌無力[6,21]。

1.2.4 膈肌肌電圖檢查 膈肌肌電圖檢查主要測量所有參與收縮的膈肌肌細胞電壓值,正常值為5～30μV[8]。膈肌肌電圖檢查并不直接反映膈肌收縮力量的大小,但可以用來估計膈肌產生的壓力,其臨床意義與測量跨膈壓相當。膈肌肌電圖在不同患者之間測量值差異較大,所以不能在患者之間進行比較,只適用于同一個患者的縱向對比[5]。

1.2.5 膈肌超聲檢查 該方法具有操作簡單、重復性好、無創的特點,可以進行形態學和功能性評估,也可以進行縱向的隨訪觀察。超聲檢查主要觀察指標是膈肌運動幅度(diaphragmatic excursion,DE)、膈肌厚度以及膈肌收縮分數(diaphragm thickening fraction,TFdi),其中TFdi=(膈肌吸氣末厚度-呼氣末厚度)/膈肌呼氣末厚度[6,22]。DE適用于縱向對比,在不同時間點、相同的機械通氣條件下,通過測量膈肌運動幅度,了解其運動幅度的大小變化,就可以判斷患者膈肌的耐力。因為當膈肌的耐力下降時,膈肌的收縮幅度會逐漸減小。健康人在安靜呼吸時平均膈肌運動幅度為(1.34±0.18)cm[17,23]。膈肌厚度的變化特點是只有在主動收縮時厚度才增加,被動運動時,膈肌的厚度不變[24],測量它可以幫助我們判斷患者自主呼吸的強弱,正常人在自主呼吸放松位置時,膈肌的厚度是(1.7±0.2)mm,當用力收縮到肺總量位置時,膈肌厚度可達(4.5±0.9)mm[17]。TFdi是一個相對值指標,它與吸氣努力、膈肌力量(最大吸氣壓和跨膈壓)以及膈肌肌電圖檢查相關。TFdi的正常值是30%～36%。在最大吸氣時,如果TFdi<30%,提示膈肌無力[22],TFdi<20%,診斷膈肌麻痹[25]。

1.3 VIDD的預防

從VIDD的發生機制中,我們可以明確在機械通氣過程中完全避免VIDD的發生幾乎是不可能的。因此,現代呼吸支持理論認為理想的機械通氣策略應該是提供肺保護水平的PEEP、驅動壓、潮氣量,使肺所受的應力和應變最小,并保留生理水平的患者自主呼吸努力,以減輕膈肌萎縮[18,26]。這些措施包括調節呼吸機參數和改變呼吸機通氣模式,調節參數可以保持患者適當水平的自主呼吸[27],減少人機不同步的發生,達到減輕膈肌萎縮的目的[13,28,29]。逐漸降低PEEP值,可以使膈肌的縱向萎縮發生逆轉[16]。改變呼吸機模式包括選用負荷可調增益因子比例輔助通氣模式(proportional assisted ventilation with load-adjustable gain factors,PAV+)和神經調節通氣輔助模式(neurally adjusted ventilatory assistance,NAVA)。這兩種模式的優點在于呼吸機提供的壓力支持大小與患者自主呼吸強弱相關,與傳統通氣模式相比,能更好地滿足患者的通氣需求,明顯減少人機不同步現象的發生[30]。

選用PAV+模式時,呼吸機通過傳感器自動測定呼吸機運行時的壓力、流速和潮氣量等指標,然后通過軟件計算出患者呼吸系統的阻力和彈性以及呼吸機克服它們所需要產生的吸氣壓力,從而更好地適應患者的呼吸,改善人機關系,達到肺和膈肌保護通氣的目的[14,31]。

NAVA模式則是通過呼吸機專門配備的膈肌電極,直接測量患者的膈肌肌電壓。用膈肌收縮電信號觸發呼吸機,同時根據患者膈肌電信號電壓大小,成比例地提供吸氣壓力支持[32]。NAVA模式的優勢在于:(1)由于是電信號觸發吸氣,其速度遠遠快于傳統呼吸機的壓力或流速觸發速度,大大改善了在吸氣觸發階段患者與呼吸機的同步性,明顯降低膈肌肌節損傷的風險[31,33];(2)呼吸機送氣壓力值與患者膈肌電信號電壓大小成正比,膈肌電信號電壓越大,說明患者吸氣越用力,呼吸機送氣壓力也同步增大,這樣就能更好地滿足患者的通氣需要[32]。

1.4 VIDD的治療

1.4.1 藥物治療 (1)抗氧化劑與蛋白酶抑制劑。盡管目前對引起VIDD的確切機制仍不清楚,但機械通氣可以使膈肌線粒體中氧自由基濃度增加,后者激活膈肌的4個主要蛋白酶分解系統(自噬、鈣蛋白酶、泛素-蛋白酶系統以及半胱氨酸蛋白酶3)。動物實驗表明,在機械通氣的同時給予抗氧化劑或者蛋白酶抑制劑,雖然不能完全阻止VIDD的發生,但通過削弱蛋白分解酶系統,可以改善膈肌收縮功能[34,35]。(2)茶堿。茶堿不僅有擴張支氣管和抗炎作用,還可以增加最大跨膈壓,增強肋間肌和膈肌的耐力和力量,抑制膈肌疲勞。茶堿的這一作用甚至在低濃度時(平均茶堿濃度<5mg/L)就可以發揮作用[17,36]。(3)作用于腎素血管緊張素系統的藥物。在膈肌中存在著腎素血管緊張素系統的非經典和經典兩個信號通路,非經典通路是血管緊張素1～7與Mas受體結合,防止由機械通氣引起的膈肌纖維線粒體功能障礙和氧化應激,抑制膈肌中的泛素蛋白酶和Ca++依賴蛋白酶分解系統,從而保護膈肌,對抗由機械通氣引起的膈肌收縮功能障礙和纖維萎縮[37]。經典通路是血漿中的血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)與膈肌肌纖維上的(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R)結合,引起還原型輔酶Ⅱ氧化酶2激活,導致線粒體氧自由基產生增多,最終激活膈肌中的蛋白分解酶,引起肌纖維萎縮。動物研究發現使用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)降低血漿AngⅡ濃度,或者用阻礙AngⅡ與膈肌肌纖維AT1R結合的藥物如厄貝沙坦并不能抑制VIDD,相反使用直接與AT1R結合并抑制其激活的藥物如奧美沙坦、氯沙坦卻可以減輕由機械通氣引起的膈肌萎縮[10,38]。(4)鈣增敏劑。左西孟旦作為鈣增敏劑早已用于心力衰竭患者的治療,實驗研究表明,左西孟旦還可以增加膈肌肌纖維對鈣的敏感性20%～30%,從而改善膈肌的收縮效率,逆轉膈肌疲勞。但該藥還需要進行更多的臨床研究,在當前并不推薦用于脫機患者的治療[22,39]。

1.4.2 呼吸肌康復治療 對于已經發生膈肌功能障礙的患者,康復治療可以增強膈肌收縮能力,加速脫機,并防止再插管[9,40]。膈肌康復治療的方法有很多,包括膈神經電刺激和呼吸肌力量訓練。(1)膈神經電刺激可以產生有效的膈肌收縮,從而減輕VIDD,但要注意的是電刺激必須要和呼吸機送氣同步,否則會增加人機對抗[13,41,42]。(2)呼吸肌力量訓練可以改善膈肌的力量和耐力。訓練方法包括閾負荷、阻力負荷和全身運動三種,其中前兩者主要針對呼吸肌。阻力負荷訓練最大的缺點是阻力大小依賴于患者的吸氣流速,患者在訓練時會不自覺地降低吸氣流速(因為氣流產生的阻力大小與氣流速度的平方成正比,流速低,阻力也低),就會影響鍛煉效果。而采用閾負荷進行鍛煉,閾負荷大小不依賴患者的吸氣流速,患者吸氣必須達到閾值才能吸入氣體,這樣就可以精準控制呼吸肌負荷,其訓練效果要優于阻力負荷訓練[9,22,40]。

2 WIPO

脫機對心血管系統而言相當于是一個運動壓力測試。患者脫離呼吸機后,患者的血流動力學會發生突然變化,表現為肺靜脈壓升高,甚至肺間質水腫,這大約占到整個自主呼吸試驗失敗者的42%,且幾乎都發生在患者自主呼吸試驗的早期[43]。

2.1 WIPO的發生機制

患者停用呼吸機后,患者的胸腔內壓從機械通氣時的正壓轉變成負壓,靜脈回心血量大增,左心室充盈壓以及左心室后負荷增加,導致患者的左室射血分數降低和左心室舒張功能障礙[21,44,45],最終形成肺間質水腫[43,46,47]。WIPO最常見于以前有慢性阻塞性肺病和心臟病的患者[44],但沒有心臟病的患者也可以發生WIPO[48]。

2.2 WIPO的判斷方法

2.2.1 肺動脈阻斷壓測定 當脫機自主呼吸試驗結束后,肺動脈阻斷壓≥18mmHg(1mmHg=0.133kPa),就可以診斷WIPO,這是WIPO診斷的金標準,缺點是該檢測方法有創且需要專門的設備[49]。

2.2.2 脫機試驗前后血液指標對比 當WIPO發生時,血漿中液體會向肺間質轉移,血漿中蛋白質濃度、血紅蛋白濃度以及紅細胞圧積都會明顯增大[47]。因此患者脫機試驗結束后,血漿蛋白濃度等指標升高超過6%,就可以診斷WIPO,其靈敏度為87%,特異度為95%[49]。

2.2.3 血心房利鈉肽原脫機試驗前后對比 當WIPO發生時,血容量增加,心臟心房利鈉肽原釋放也增加。臨床研究發現,如果患者脫機后心房利鈉肽原水平升高超過12%,就可以診斷WIPO,其靈敏度是76%,特異度是78%[44]。

2.2.4 被動抬腿試驗 該試驗是一種評估心臟前負荷和液體反應性的試驗,也可以用來判斷脫機失敗是否由心功能障礙引起。在患者脫機試驗開始前,進行被動抬腿試驗,如果試驗結果是陰性,則說明患者的心功能不能很好代償容量負荷增加,患者大概率會發生WIPO,其靈敏度是97%,特異度是81%[44]。

2.2.5 床旁心臟和肺超聲檢查 WIPO患者心臟超聲檢查顯示左心室充盈壓明顯增大[50,51],肺部超聲檢查B線數量明顯增多,而B線是肺血管外液體積聚的肺超聲表現[47,52]。臨床研究發現,B線數量≥6,就可以診斷WIPO,其靈敏度是88%,特異度是88%[52]。

2.3 WIPO的治療方法

WIPO一旦診斷,首先需要評估患者的血容量和前負荷狀態,給予利尿劑治療[44]。其他治療還包括使用ACEI以及選擇性β1受體阻滯劑等,它們可以進一步提高脫機的成功率[44]。

3 小 結

綜上,在脫機困難的患者中,VIDD和WIPO是最常見的兩個原因,這兩個原因要么單獨存在,要么合并存在。對其發生機制的研究,將有助于我們提高患者的脫機成功率,縮短機械通氣時間,降低與機械通氣相關的并發癥發生率。