新型冠狀病毒肺炎所致凝血功能障礙及其對預后的影響

孫玉,郭守玉,龍明智

(南京醫科大學第二附屬醫院心血管內科,南京 210000)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)感染患者常以咽痛、干咳、發熱等為首發癥狀[1],具有自限性,大多數患者預后較好,合并心肺基礎疾病的老年患者可發展至重癥,常在發病數天后出現呼吸困難、低氧血癥,嚴重者可出現急性呼吸窘迫綜合征[2]、出凝血平衡失調[3]、多器官功能衰竭[4]等。相關研究[5]顯示COVID-19感染后患者會出現血漿纖維蛋白(原)降解產物(fibrin degradation products,FDPs)、D-二聚體水平顯著升高,且升高水平與疾病惡化呈正相關。本研究對不同危重程度的COVID-19感染患者的凝血指標特點進行分析,探討D-二聚體、FDPs對COVID-19感染患者病情的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2022年12月至2023年1月南京醫科大學第二附屬醫院收治的100例根據《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1]臨床確診為COVID-19感染的患者作為研究對象,根據病情嚴重程度分為3組。(1)輕型組:患者僅出現咽干、咽痛、咳嗽、發燒等上呼吸道感染癥狀,共29例。(2)中型組:患者出現持續高熱>3d或(和)咳嗽、氣促等,呼吸頻率(respiratory rate, RR)<30次/min、靜息狀態下吸空氣時指氧飽和度>93%,影像學可見特征性COVID-19感染肺炎表現,共40例。(3)重型組/危重型:重型診斷標準為患者出現RR≥30次/min;指脈氧飽和度≤93%;氧合指數≤300mmHg(1mmHg=0.133kPa);臨床癥狀進行性加重,肺部影像學顯示1～2d內病灶明顯進展>50%。危重型診斷標準為出現呼吸衰竭需要機械通氣;出現休克;合并其他器官功能衰竭需重癥監護治療,共31例。排除標準:COVID-19感染診斷不明確及缺乏關于凝血指標的信息。

1.2 方法

比較3組COVID-19感染患者的一般資料及凝血指標特點。(1)一般資料:性別、年齡、既往基礎疾病史等;(2)入院時實驗室檢查:D-二聚體、FDPs、血小板計數(platelet,PLT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT);(3)臨床結局:病情改善、死亡。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 3組患者一般資料比較

重型/危重型組高齡患者比例顯著高于輕型組和中型組(P<0.01);重型/危重型組合并高血壓、冠心病比例高于輕型組和中型組(P<0.05),且與輕型組和中型組相比,重型/危重型組死亡率顯著升高,差異有統計學意義(P<0.01)。3組患者性別、糖尿病及肺部疾病所占比例比較,差異無統計學意義(表1)。

表1 3組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical date of patients among three groups

2.2 3組患者凝血指標水平比較

中型組患者血漿FDPs水平高于輕型組(P<0.05),重型/危重型組患者血漿FDPs、D-二聚體水平顯著高于輕型組(P<0.01),中型組與重型/危重型組患者血漿FDPs、D-二聚體水平差異無統計學意義(P>0.05);不同組PLT、PT、APTT水平比較,差異無統計學意義(表2)。

表2 3組患者凝血指標水平比較Table 2 Comparison of coagulation indexes among three groups [M(Q1, Q3)]

2.3 ROC曲線分析

FDPs、D-二聚體、年齡、FDPs與D-二聚體兩項聯合分析及三項聯合的ROC曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.785(95%CI0.645～0.926;P<0.01)、0.811(95%CI0.691～0.03;P<0.01)、0.725(95%CI0.558～0.891;P<0.05)、0.766(95%CI0.581～0.951;P<0.05)、0.875(95%CI0.789～0.962;P<0.01;圖1,表3)。并通過霍斯默-萊梅肖擬合優度檢驗來評估FDPs、D-二聚體及年齡三項聯合預測模型的校準能力,結果顯示霍斯默-萊梅肖檢驗χ2=2.414,P=0.966>0.05,提示模型預測值與實際觀測值之間的差異無統計學意義,預測模型有較好的校準能力。

圖1 FDPs、D-二聚體、年齡、FDPs和D-二聚體兩項聯合以及三項聯合對預測COVID-19感染患者病死的價值Figure 1 FDPs, D-dimer, age, the combination of FDPs and D-dimer, and combination of FDPs, D-dimer and age in predicting death of patients with COVID-19 FDPs: fibrin degradation products; COVID-19: coronavirus disease 2019.

表3 FDPs、D-二聚體、年齡及聯合分析對預測COVID-19感染患者病死的診斷價值Table 3 Diagnostic value of FDPs, D-dimer, age and combinations in predicting death of patients with COVID-19

3 討 論

COVID-19是一種正單鏈RNA病毒顆粒,含有刺突蛋白(S蛋白)、包膜蛋白(E蛋白)、膜蛋白(M蛋白)、核殼蛋白(N蛋白)4種結構蛋白[1]。侵入人體呼吸道后,依靠S蛋白的受體結合域識別并結合宿主細胞血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)受體,從而感染宿主細胞[6]。ACE2受體遍布于心、肺、肝、腎等全身器官,感染后COVID-19直接侵襲內皮細胞,促炎細胞因子的釋放[7],內皮功能障礙促進全身凝血,造成機體高凝狀態[9],易形成微循環血栓[9]、致通氣/血流失衡。瑞典研究團隊[10]發現近20%的COVID-19感染者會出現凝血功能異常,幾乎所有重型和危重型患者存在凝血功能紊亂。D-二聚體、FDPs水平升高反應機體凝血功能障礙或血栓生成[11]。

研究表明在COVID-19早期D-二聚體、FDPs水平顯著升高,D-二聚體升高3～4倍提示預后不良,從疾病早期監測D-二聚體等凝血指標有助于評估COVID-19感染的進展[12]。本研究對100例COVID-19感染患者凝血指標進行分析,探索D-二聚體、FDPs水平對患者病情的預測價值。研究結果顯示:與輕型組和中型組相比,重型/危重型組患者高齡、合并高血壓、冠心病比例及死亡率增加;中型組患者血漿FDPs、重型/危重型組患者血漿D-二聚體、FDPs均高于輕型組;該結果提示年齡越大,FDPs、D-二聚體水平越高,合并有心血管疾病的COVID-19感染患者病情進展、死亡風險越高。

COVID-19感染所致凝血功能障礙與彌散性血管內凝血或其他病原體引起的凝血功能障礙相比,D-二聚體、FDPs水平往往更高或更早出現[13]。本研究ROC曲線分析結果顯示,D-二聚體具有高靈敏度(100.0%)及較低特異度(50.6%),與其他評估D-二聚體和COVID-19的研究結果相符[14],提示D-二聚體是判斷COVID-19感染患者血栓性疾病的有效排除性工具。Tang等[15]發現在嚴重COVID-19肺炎死亡病例中FDPs、D-二聚體均明顯升高;本研究初步將FDPs、D-二聚體聯合分析后發現特異度升高,但AUC及靈敏度降低,針對此結果本研究后續將年齡納入進行三項聯合后的ROC曲線分析顯示AUC升高,靈敏度仍為100.0%,雖然特異度較年齡單項分析有所下降,但可補足不同指標之間假陽性或假陰性的缺點,有效提高對疾病的診斷準確率,對于臨床診療具有重要意義。新入院COVID-19感染的高齡患者應迅速檢測其凝血指標水平,評估預后并盡早予以對癥治療,避免漏診誤診可能,進一步提示D-二聚體、FDPs水平以及患者高齡是有效預測COVID-19感染患者病情的重要因素。

多項尸檢報告證實COVID-19肺炎患者死亡的主要原因是血栓引起的肺栓塞[16,17]。對于COVID-19感染患者預防性抗凝治療目前雖有爭議[18],但對于重型患者而言,積極、早期予以抗凝劑(如低分子肝素和新型口服抗凝劑)治療具有必要性。相關研究顯示,具有深靜脈血栓風險的COVID-19感染患者使用抗凝劑可以降低死亡率[19]。同時,國內外的專家共識或指南[20,21]提出在沒有禁忌證的情況下將低分子肝素作為一線治療,待病情平穩后可換用新型口服抗凝劑。本研究團隊針對COVID-19感染患者治療的后續研究結果初步提示抗凝治療的療效顯著,有待更多臨床數據進一步證實。

綜上,隨著COVID-19感染患者病情進展,體內出凝血平衡失調,血栓形成風險增加,纖溶亢進,D-二聚體、FDPs水平升高更明顯。因此,本研究認為D-二聚體、FDPs水平與COVID-19感染患者病情嚴重程度及不良預后具有一定相關性,且高齡、合并基礎疾病是促進COVID-19感染病情進展的危險因素。