甘油三酯葡萄糖指數與心血管疾病相關性的研究進展

陳芷倩,龔開政,趙培*

(揚州大學附屬醫院:1心血管內科,2全科醫學科,江蘇 揚州 225000;3大連醫科大學研究生院,遼寧 大連 116000)

隨著社會經濟的高速發展,人口老齡化進程加速,居民不良生活方式增多,心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的發病年齡趨于年輕化,其對居民健康的影響顯著增加[1],對臨床上識別和干預CVD提出了更高的要求。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是代謝綜合征的一個重要表現,是指機體在正常水平分泌胰島素時,靶組織或靶細胞對葡萄糖攝取及利用效率下降,機體分泌過多的胰島素以維持血糖的穩定。大量研究證實IR與CVD的發生發展有密切關系[2],與傳統評價IR的替代指標高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術[3]和穩態模型IR[4](homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)指數相比,于2008年首次提出的甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指數,更方便、經濟且有效,只需通過檢測患者空腹血糖、空腹甘油三酯就可以獲得[5]。研究表明TyG指數與IR有很強的關聯性,可以用于預測CVD的發生發展、嚴重程度及預后[6,7]?，F就IR在CVD中的作用機制及目前TyG指數與CVD的研究進展進行綜述。

1 IR與CVD

1.1 IR與高血壓病

IR導致高胰島素血癥,體內血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)與胰島素激活相同的信號轉導通路,其中胰島素通過酪氨酸磷酸化激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)通路,而Ang Ⅱ激活絲裂原活化蛋白(mitogen activited protein,MAP)激酶通路,MAP激酶通路的激活使PI3K通路失活,加重氧化應激,使血管重構;另一方面,Ang Ⅱ刺激促纖維化細胞因子β生成,損傷腎小球,升高血壓[8]。

1.2 IR與動脈粥樣硬化

IR使血管內皮細胞功能障礙,激活內源性凝血系統,使大量膽固醇沉積于血管壁,單核細胞吞噬膽固醇分化為巨噬細胞,轉化為泡沫細胞,形成動脈粥樣硬化脂質條紋,氧化反應使斑塊壞死,形成血栓,最終造成動脈狹窄[9]。

1.3 IR與心力衰竭

IR與線粒體動力學失調相關,線粒體形態的改變(拉長或碎片化)與CVD的病理生理學和代謝不足相關,心力衰竭患者的線粒體功能障礙,導致三磷酸腺苷合成減少,心臟重構[10];除此以外,心力衰竭時心肌胰島素信號通路受損,而心臟糖脂代謝物都受到胰島素信號控制,該通路障礙抑制心肌細胞對葡萄糖的攝取,使血糖升高,進一步加重已存在的心肌損害[11]。

1.4 IR與心房顫動

IR通過引起心房結構重構、心房電重構、心房自主神經重構誘發心房顫動[12],其同樣可以通過氧化應激及炎癥反應引起其他類型心律失常[13]。2011年美國Framingham心臟研究所[14]和2017年Garg團隊[15]的研究均提示IR與心房顫動事件沒有顯著關聯。然而2020年一項評估亞洲非糖尿病人群IR與新發心房顫動關系研究顯示HOMA-IR水平在1.0～2.5之間時,隨著HOMA-IR水平的升高,心房顫動發生風險增加[16]。出現相反結論可能的原因:(1)不同實驗納入人群及選擇評價IR的指標有所差異;(2)研究樣本量及隨訪時間差異較大,且種族間也可能因心房顫動發生率的差異而造成實驗結果不同;(3)大多數研究中心房顫動的初級評價方法為一次性心電圖,普通人群中心房顫動的患病率受影響。

2 TyG指數與CVD

2.1 TyG指數與高血壓病

TyG指數具備預測高血壓病發生的能力[7],近期研究表明,在非糖尿病高血壓人群中,TyG指數與不良心血管事件發生風險顯著相關,TyG指數每增加一個單位,不良心血管事件發生風險增加40%[17]?？v向研究發現,TyG指數與輕度的高血壓進展(即血壓由正常進展至高血壓病1期)相關[18],這意味著TyG指數在評估高血壓病的進展和預后方面也有重要意義。

2.2 TyG指數與冠心病

TyG指數是冠狀動脈鈣化和冠心病發生發展及不良結局的預測因子[7],韓國的前瞻性研究觀察了無癥狀冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification,CAC)的成年人,其中有30.6%的人在中位隨訪3.3年中發生了進展,發生率與TyG指數呈正相關,多元logistic回歸分析顯示TyG指數是CAC進展的獨立預測因子[19]。我國的研究表明TyG指數升高是多血管冠狀動脈疾病(multivessel coronary disease,MVCD)的獨立危險因素,可以替代CAC評分預測急性冠狀動脈綜合征患者MVCD嚴重程度和預后[20]。由此可見,TyG指數有助于早期識別冠心病患者,為臨床早發現、早干預提供依據。

2.3 TyG指數與心力衰竭

TyG指數與心力衰竭發生率相關,在既往沒有心力衰竭病史的人群中進行前瞻性研究,發現最高四分位數TyG指數組患心力衰竭的風險是最低四分位數組的1.24倍,TyG指數與心力衰竭發生呈非線性關系,當TyG指數大于8.55后,隨著TyG指數升高,心力衰竭發生風險逐漸增加[21];另一項研究觀察基線TyG指數和累計平均TyG指數,發現基線較高且長期TyG指數較高的受試者心力衰竭發病率更高[22],因此長期監測TyG指數具有重要意義;一項納入了30項試驗的mate分析表明無論在2型糖尿病或冠心病患者中,TyG指數越高,心力衰竭發病率越高[23]。

較高的TyG指數與心力衰竭較差的結局相關,TyG指數與心力衰竭不良預后標志物——N末端-腦鈉肽前體呈正相關,較高的TyG指數與急性心力衰竭患者較高的院內死亡率相關,與N末端-腦鈉肽前體相比,TyG指數預測急性心力衰竭患者院內死亡率的受試者工作特征曲線下面積更大(曲線下面積=0.688)[24];Huang等[25]的研究也提示TyG指數可以預測急性心力衰竭患者的不良預后,有助于急性心力衰竭患者的風險分層,TyG指數聯合心力衰竭院內死亡率評分可以進一步提高對院內死亡的預測能力[26]。TyG指數可以作為早期發現心力衰竭高風險個體和風險分層的簡單且具有成本效益的指標。

2.4 TyG指數與心房顫動

通過對沒有已知CVD的受試者進行中位隨訪時間為24.26年的隨訪,發現最低三分位數組與最高三分位數組患者心房顫動發生率均高于中等TyG指數組,限制性立方樣條曲線證實TyG指數與心房顫動發生率呈U型曲線關系,經過靈敏性分析,這樣的關系仍然存在[27]。在心房顫動射頻消融術人群中研究表明患者晚期心房顫動復發與術前平均TyG指數相關,導管射頻消融術前高TyG指數是術后晚期心房顫動復發的獨立危險因素[28];除此之外,TyG指數升高還是肥厚型梗阻性心肌病患者室間隔肌切除術、急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后新發心房顫動的獨立危險因素[29,30]。在2型糖尿病人群中,將TyG指數添加至常規心血管危險因素中能改善心房顫動的檢出[31]。

然而,關于TyG指數與心房顫動的研究出現了不同的結論。瑞士雙隊列研究發現,TyG指數與心房顫動發生沒有顯著的相關性,我們認為上述在肥厚型梗阻性心肌病行室間隔肌切除術和心肌梗死行經皮冠狀動脈介入治療術的患者中發現的TyG指數升高與術后新發心房顫動相關是由于研究的人群本身是心房顫動高風險群體造成的,術前合并癥在觀察到的關聯中起重要作用[32];另一項研究對心房顫動患者既往有無糖尿病進行亞組分析,發現非糖尿病患者TyG指數升高與心房顫動相關,而糖尿病患者TyG指數與心房顫動之間沒有顯著關系,這可能是由于已知的心房顫動危險因素之間的相關性掩蓋了特定風險因素對心房顫動事件的貢獻[33]。

2.5 TyG指數與心血管代謝疾病

除了傳統心血管疾病,TyG指數還可以有效評估心血管代謝疾病。TyG指數既可以反映外周動脈粥樣硬化程度[7],也可以反映周圍血管靶器官損害程度[34];代謝綜合征是指肥胖、糖耐量受損、血脂異常和高尿酸血癥等一系列心臟代謝危險因素同時發生,TyG指數與這些危險因素呈正相關[7],最新研究表明TyG指數及其與身體參數構成的聯合指標能較好地預測老年人代謝綜合征[35]。

3 總結與展望

綜上,TyG指數作為IR的替代指標,與CVD的發生發展密切相關,較其他傳統的指標更易操作,更經濟適用,可用于大規模篩查,但也存在一些待商榷的問題:(1)TyG指數中的空腹甘油三酯易因吸煙及飲酒升高,男性患者空腹甘油三酯指數易高于女性,導致TyG指數高于女性;(2)TyG指數與心房顫動的關系有待大量研究進一步明確;(3)TyG指數與CVD的研究目前主要集中于高血壓病、冠心病、心力衰竭及心房顫動,缺乏其在不穩定性心絞痛、心肌病及其他類型心律失常方面的研究;(4)TyG指數在不同的CVD中特異性尚不明確。因此,需進行更多研究驗證TyG指數在CVD中的應用價值。