角膜屈光術后干眼發病研究進展

鄭珺 洪祥波 李爽樂

隨著社會的發展,人們使用電子產品頻率的增加,近年全球近視患病率呈上升趨勢[1]。單純的鏡框眼鏡及角膜接觸鏡已經不能完全滿足人們的需求。角膜屈光手術因其良好的安全性、有效性、可預測性和長期穩定性成為一種常見屈光矯正治療方式,術后最常見的并發癥是干眼。干眼是一種眼表多因素疾病,其特征是淚液的質、量及動力學異常導致淚膜失去穩態,并伴有眼部癥狀,以視物模糊最常見,嚴重者會引起眼部感染,出現發癢、紅腫、刺痛、畏光等癥狀[2]。目前研究發現多達95% 的患者在屈光術后會出現干眼癥狀,其中一部分患者會進展為慢性干眼,也稱為干眼病 (dry eye disease,DED)[3]。干眼早期僅輕度影響視力,繼續進展則可發展為角膜損傷,嚴重時甚至可導致視力喪失,且治療難度較大,對個人的生活質量產生重大影響,也會帶來巨大的社會經濟負擔。盡管近年來該病的診斷及治療技術不斷完善,但術后干眼發生仍是一個備受關注的問題[4]?，F就針對角膜屈光術后干眼的發病機制、診斷及防治措施進行綜述。

1 角膜屈光術后干眼發病機制

我國每年有近百萬人接受角膜屈光手術,而且手術量還在逐年上升,干眼作為角膜屈光術后的常見并發癥[5]。術后干眼的發生可能與術前已患干眼、術中眼表過度暴露干燥、術后眼部神經損傷、淚膜穩定性改變、術后眼部炎癥反應等相關[6]。及時針對屈光術后干眼的影響因素進行積極防治,對降低術后干眼的發病率具有重要意義。

1.1 屈光術前干眼狀態 眼表的健康狀態對于角膜屈光手術非常重要,屈光術前干眼是術后發生長期慢性干眼的重要危險因素[7]。干眼發病后最常見的異常是淚膜不穩定,淚膜營養和滋潤角膜其異常可導致角膜地形圖、波前像差、角膜曲率等術前檢查結果出現偏差,進而影響手術方案的制定[8]。還可能影響屈光術后眼表的恢復,增加屈光回退和眼表損傷的風險,影響術后視覺質量,并可能增加慢性干眼的發病風險[9]。文獻報道我國屈光不正患者中干眼的總體患病率約為41.43%,可能與隱形眼鏡佩戴史相關[5]。有研究報道若患者在接受角膜屈光手術治療前已患有干眼,則其術后干眼癥狀加重的風險較術前眼表健康患者顯著升高[8]。雖然術后幾乎所有患者均會出現不同程度的短暫的淚膜穩定性下降,但術前已患有干眼癥的患者由于其基礎淚液分泌量減少、眼表生理平衡已經遭到破壞,術后上皮細胞修復、淚膜穩定性及眼表動態平衡恢復速度明顯慢于術前健康者。因此,要求手術醫生在術前認真評估患者眼表狀況,以便提供更仔細的圍手術期管理。

1.2 屈光術中對眼表損傷 干眼引起的眼部不適是屈光術后患者的常見抱怨,屈光手術后的干眼與角膜上皮、基質和結膜的改變有關。目前臨床常見角膜屈光手術方式大致分為兩類:角膜表層手術[包括經上皮準分子激光角膜切削術(Trans-PRK)、準分子激光上皮瓣下角膜磨鑲術(LASEK)、準分子激光機械法上皮瓣下角膜磨鑲術(Epi-LASIK)],角膜基質層手術(包括機械刀制瓣的準分子激光角膜原位磨鑲術(LASIK)、飛秒激光制瓣的準分子激光角膜原位磨鑲術(FS-LASIK)和全飛秒基質微透鏡取出術(SMILE))。然而,無論接受任何一種屈光手術,幾乎所有患者術后均會出現不同程度的短暫性干眼[10]。不同術式后干眼發病率不同,其可能與不同屈光手術角膜切開的長度、深度不同相關。屈光術后角膜神經損傷是誘發干眼的一個重要因素[11],角膜神經損傷后改變眼表微環境穩態,一方面出現知覺減退引起反射性淚液分泌減少,另一方面引起瞬目次數減少導致瞼板腺脂質排出減少,眼表暴露時間增長,淚液蒸發增強。不同角膜屈光手術的切削深度不同導致其角膜神經損傷的程度也存在明顯差異,目前研究表明角膜表層手術干眼發生率低于角膜基質層手術,因為表層手術僅損傷角膜末梢神經,恢復快[12-13]。而角膜基質層手術可使基質層神經減少90%,基底和基質神經的密度達到術前水平需要長達五年的時間[14-15]。 此外激光切削角膜組織的深度、光學區域大小及角膜制瓣厚度、角膜瓣蒂位置等對術后干眼發生及程度也有影響[8-9]。角膜屈光術中負壓環的使用,也會對術后干眼的發生造成一定程度的影響,負壓環可對結膜杯狀細胞造成機械性損傷,導致杯狀細胞密度降低,減少黏蛋白的分泌,造成淚膜穩定性的下降。角膜神經通過鼻側和顳側傳導至角膜基質。Lee等[13]研究發現,在LASIK術后2個月時,上方蒂角膜瓣組的淚膜破裂時間(break-up time,BUT)和淚液分泌試驗(Schirmer tear test)測試值低于鼻側蒂組,推測手術切口位置選擇對術后干眼發生也有一定影響。此外術中表面麻醉藥品的使用頻率過高,顯微鏡光亮度過強,液體直接沖洗角膜表面,負壓吸引時間過長等均會不同程度的增加術后干眼發生的風險。

1.3 術后眼表穩態的改變 圍手術期使用的藥物中包含的防腐劑、術中使用的消毒劑、表面麻醉劑及大量液體對眼表的沖刷,均可使角膜上皮微絨毛損傷,進而使淚膜黏蛋白連接受損,導致淚膜穩定性下降[6, 14]。此外屈光術后改變了角膜形態及眼表完整性,眨眼時淚液不能均勻分布于眼表,導致淚膜重建不足等也降低了淚膜的穩定性[6, 15]。國際干眼新共識(TFOS DEWS II)定義干眼癥是多因素疾病,與淚膜不穩定、淚液高滲、眼表炎癥及神經損傷后感覺異常相關,淚液高滲直接或通過誘導炎癥引起上皮和杯狀細胞受損,眼表干燥導致淚膜破裂時長縮短,并通過惡性循環加重淚液高滲,暴露并刺激眼表神經末梢,導致眼部不適[2]。屈光術后角膜傷口愈合通過前列腺素和細胞因子介導的途徑發生,促進細胞凋亡、炎癥細胞的募集、促炎介質釋放[12, 16]。張舒等[17]研究表明淚液中炎性因子的表達與患者干眼程度呈正相關,通過破壞淚膜的穩定性及角膜的屏障功能,損害上皮細胞,減少黏蛋白分泌,誘發及加重干眼癥狀。

2 干眼癥的診斷

目前臨床診斷干眼及評估淚膜功能的方式眾多,可通過測量BUT、淚液分泌、角膜知覺、角膜神經形態等客觀測量方法評估淚膜功能狀態。目前檢查設備有淚膜鏡、角膜地形圖儀、相干光斷層掃描成像、眼表綜合分析儀、角膜共聚焦顯微鏡等,還需結合眼表疾病指數量表(ocular surface disease index,OSDI)等主觀測量方法。有些患者僅有輕度癥狀卻伴隨嚴重的干眼和威脅視力的眼部并發癥,考慮與角膜神經損傷后知覺異常相關,因此,對于干眼癥狀較弱但角膜上皮長期受損患者,需要評估角膜敏感性[18-20]。BUT是淚液功能障礙的敏感指標,可以輕松測量,使其成為臨床實用的干眼及淚液功能障礙檢測指標,但受干擾因素較多,應注意測量時標準一致,方可得到準確及可重復的檢測結果[21]。淚河的寬度也是干眼的評估指標之一,淚河變窄區域,對應于熒光素染色淚膜中“黑線”的位置,被認為是眨眼間隔期淚液高滲性的部位,BUT與淚河高度及淚液高滲狀態相關。前段相干光斷層掃描,由于其高分辨率及非侵入性的優點也越來越多地被用于干眼診斷,角膜共聚焦顯微鏡可直接觀察角膜神經結構,聯合眼表綜合分析儀等其他先進診斷技術[2, 22],有可能在早期階段識別淚膜異常,角膜神經受損,以便充分和及時地處理術前、術后干眼,可以降低術后并發癥的風險。淚液是形成眼表最外層的一種動態復雜的液體,由于多種原因,它是蛋白質組學研究的最佳樣本材料,含有>1 500種可測量的蛋白質[23]。近年來,在淚液中鑒定出幾種干眼生物標志物,淚液容易獲取,反映了眼病的病理生理變化,淚液來源的干眼相關炎性生物標志物包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alfa,TNF-α)、白介素6(interleukin-6,IL-6)、白介素8(interleukin-8,IL-8)和白介素17(interleukin-17,IL-17),在干眼中上述因子濃度均升高[24]。此外,基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是一種在角膜上皮產生并在淚膜中激活的明膠酶,目前被認為是診斷干眼癥的標志物[25]。 Zhang等[26]研究發現神經生長因子(nerve growth factor,NGF)水平與OSDI及BUT相關,NGF可能是又一反映屈光術后干眼癥狀的炎性標志物。了解屈光術后角膜的愈合過程和識別生物標志物,將術前、術后淚液滲透壓、乳鐵蛋白和淚液炎性細胞因子等納入評估,以便更加準確預測術后干眼的風險及程度,為用藥提供指征減少干眼對患者術后視覺質量的影響[12, 17]。上述各項評估指標與干眼癥狀存在交叉性和重疊性,所以在臨床中需要掌握患者癥狀與體征的聯系,對于干眼的嚴重程度及變化需要多種檢測結果進行聯合科學分析,做到早診斷、早預防及早治療。

3 干眼的預防及治療

屈光術后干眼發生機制復雜:屈光術前的淚膜穩定性下降,術中角膜神經損傷、敏感度下降,負壓環吸引導致的結膜杯狀細胞受損、黏蛋白分泌減少,術后炎癥反應增加等,根據術前、術中、術后不同誘因采取相應防治措施,可有效降低屈光術后干眼發生率。

3.1 術前患者管理 術前干眼是術后發生嚴重干眼癥的主要危險因素,在術前評估中識別已存在干眼癥的患者對于確保所有角膜屈光術后獲得最佳效果至關重要。因此在術前應進行細致的眼表檢查,觀察眼瞼、瞼緣、瞼板腺、結膜、淚河高度、角膜等是否正常。詳細詢問病史,篩選高危人群,評估患者是否存在瞼板腺功能障礙、瞼緣炎等可能增加術后感染風險的眼表疾病,檢查患者淚液基礎分泌量及淚膜功能是否正常,詢問患者是否存在變態反應病史,是否存在可能引起或加重術后干眼發生的系統性自身免疫疾病包括類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等疾病史。加強術前干眼評估有助于發現高危病例,以便進行積極個性化治療,以改善眼表微環境,為手術或術后恢復創造良好的條件。對于術前已有干眼癥狀者可使用不含防腐劑的人工淚液、角膜營養劑等來優化眼表,工作時可佩戴特殊眼鏡避免眼表干燥,有文獻報道重復主動眨眼可潤滑眼表,維持眼表細胞的健康,刺激眨眼之間產生亞穩態淚膜[5, 27-29]。瞼板腺功能障礙患者可能需要進行一些物理治療,如熱敷、熏蒸、脈沖光等。也有研究發現準備接受屈光手術患者中存在的干眼與隱形眼鏡的佩戴、長時間視頻終端使用相關[30],加強術前患教停止隱形眼鏡佩戴、縮短視屏終端使用時長、增加主動眨眼次數,若患者干眼癥狀嚴重無法緩解,建議暫緩屈光手術,給予對癥處理,待眼表處于相對穩定狀態后再實施手術。

3.2 個性化術式的選擇 目前任何一種屈光術后均會出現一定程度的短暫性干眼,注意術中保護眼表,尤其注意保護瞼板腺和淚腺排出口,動作輕柔,減少或避免損傷角結膜,眼瞼神經和角膜神經的操作[6]。不同術式、術中參數的設定及手術切口位置的選擇術后干眼發病率不同。在角膜中,基質神經纖維束垂直穿過前彈力層(鮑曼層,Bowman’s Layer)后平行于角膜表面走形,在角膜上皮基底部與Bowman’s層之間構成角膜基底下神經叢,在LASIK手術過程中會創建一個周長20 mm的角膜瓣,角膜瓣的形成導致整個皮瓣側所有基底下纖維橫斷,隨后的準分子激光間質消融損傷較深的角膜中央基質神經[31]。SMILE只需要制作一個2～4 mm的角膜切口取出透鏡,與LASIK相比,角膜神經纖維切斷數量更少,PRK不需要制作角膜瓣。角膜基底神經密度與中央角膜敏感性呈正相關,PRK術后角膜敏感度多在1～3個月恢復,但術后半年上皮下神經密度仍只有術前一半,LASIK術后0.5～1個月,上皮下神經出現再生跡象,術后半年可觀察到明顯的上皮下神經,但至術后1年神經密度仍不及術前的1/2。相比較FS-LASIK,SMILE術后前3個月角膜基底神經纖維密度變化更小,但術后6個月2組角膜神經密度無顯著差異[32],由于SMILE無瓣的特點,其術后角膜敏感度改變更小[33]。對比LASIK、SMILE、PRK術后干眼癥的發生率,可發現LASIK組BUT顯著降低,SMILE和PRK組BUT無明顯改變。此外,與SMILE、PRK相比,LASIK可以顯著降低淚液產生,與其他手術方式相比,LASIK術中干眼癥發生率的增加可能與角膜神經損傷有關[34]。PRK適用于角膜薄或中低度近視患者,術后常有明顯的疼痛感,視力恢復較慢,由于其破壞了前彈力層完整性,偶有角膜上皮下霧狀混濁形成,需要長期使用激素,可能帶來激素性高眼壓。LASIK術后無明顯痛感,視力恢復快,且制作的角膜瓣厚度一般至少要超過前彈力層,甚至包含部分基質層,更好的保留了角膜本身生理結構,但由于需要制作角膜瓣,因此想接受LASIK患者需要有足夠的角膜厚度,且可能存在碎瓣,游離瓣的風險,術后干眼發生率較高。SMILE激光精準定位于角膜基質層,無需創建角膜瓣,具有更好的角膜生物力學,更少的神經損傷及干眼癥發生率,但與LASIK相比其視覺恢復時間更長,且同樣需要有足夠的角膜厚度。結合患者實際情況,選擇最佳術式,合理的設計手術切口及設置最理想的參數能在保證治療效果的同時最大可能的減小神經破壞程度,最大限度地降低干眼等術后并發癥的發生風險,保證患者術后獲得更好視覺及生活質量。

3.3 術后干眼的防治 屈光術中機械性損傷及術后角膜傷口愈合過程均會啟動人體免疫系統,引起炎癥因子釋放增多,破壞淚膜穩定性及角膜的屏障功能,加重術后干眼癥狀。局部抗炎藥物可抑制細胞因子介導的眼表炎癥,改善淚膜質量,促進眼表恢復[35]。例如糖皮質激素或環孢素a滴眼液[6, 36],但需注意的是糖皮質激素的長期使用不利于傷口修復,且可能引起高眼壓、白內障等并發癥。藥物治療可以根據角膜淚膜穩態的失衡來選擇,若是黏蛋白失衡,則需要補充黏蛋白的人工淚液,如3%地夸磷索鈉滴眼液,其是一種新型人工淚液,通過激活眼表組織的P2Y2受體,進一步刺激結膜細胞的分泌功能,結膜上皮細胞分泌的淚液及結膜杯狀細胞分泌的黏蛋白使淚液層在質和量兩方面接近正常狀態,進而改善角結膜上皮損傷,達到治療效果[37-38]。脂質層問題則需要進行一些脂質層的淚液補充,如聚乙烯醇滴眼液、羥糖苷滴眼液等,可以維持角膜表面張力,濕潤角膜、代替角膜脂質層,減少淚液蒸發,保護角膜。Ren等[39]研究發現在增強淚膜穩定性、加速角膜愈合、抑制炎性因子水平、提高患者生活質量等方面,人工淚液聯合重組人表皮生長因子滴眼液治療干眼癥的臨床效果優于單純使用人工淚液。維生素D3通過降低炎癥因子水平促進角膜神經再生,Lin等[40]研究顯示口服維生素D3患者LASIK 術后OSDI顯著低于對照組,BUT和Schirmer 值顯著高于對照組,且口服維生素D3患者明視對比敏感度和暗視對比敏感度均有明顯改善,這些發現表明,口服維生素D3可以有效地預防屈光術后引起的干眼。有文獻報道患者術后盡早使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液可有效地阻止角膜膨隆前移,減少屈光回退,特別是高度近視患者[41]。但噻嗎洛爾為β受體阻滯劑類,通過抑制房水生成降低眼壓,同時也影響淚腺分泌及淚膜穩定性,引起干眼[14, 42]。因此術后是否應用降眼壓藥物應綜合患者眼表情況進行評估。嚴重慢性干眼患者或人工淚液治療效果不佳時,應在術后早期采用自體血清點眼,能夠更有效的穩定淚膜,并減輕角膜上皮損傷,或通過淚點栓塞減少淚液排出,增加淚河高度,緩解干眼癥狀[36]。Chung等[43]通過前瞻性研究測定SMILE和LASEK術前及術后干眼相關參數變化情況發現,SMILE和LASEK術后6個月的瞼板腺排出功能變差,SMILE術后6個月的瞼脂質量相比1個月變差。FS-LASIK術后淚膜脂質層厚度在術后1周、1個月顯著降低,術后6月恢復[44]。對于屈光術后干眼的患者,熱敷能短暫的改善淚膜厚度及穩定性,減少不完全眨眼,一定程度上增加瞼板腺分泌功能[45]。Fuentes等[46]對比慢性脂質異常型干眼患者屈光術后接受強脈沖光(Intense Pulsed Light,IPL)治療后的視覺和臨床效果,發現在接受IPL治療后大部分患者的臨床癥狀和視力得到顯著改善,并減少了人工淚液使用頻率。葛瑞春等[47]研究表明屈光術后對患者采取常規術后用藥及指導外加上特殊心理干預、生活指導及人工淚液后患者的干眼發病率有所降低。

屈光手術后干眼的治療旨在穩定淚膜,增加淚液生成,控制眼表炎癥。術后藥物的選擇需要認真評估患者眼部情況,一方面促進傷口修復減輕炎性反應,另一方面不能忽略藥物本身對干眼的影響。術后使用人工淚液,以使用不含防腐劑的人工淚液為宜,必要時加用修復杯狀細胞促進黏蛋白分泌的人工淚液、含脂質人工淚液、自體血清滴眼液,聯合使用表皮生長因子,根據炎癥情況加用不同濃度糖皮質激素、環孢素A等。局部用藥及口服全身用藥相結合,根據病情調整藥物使用的量與時機,還可結合熱敷、IPL等物理治療,制定個體化治療方案。

綜上所述,隨著社會發展,近視患病率的增加,角膜屈光術是目前進行屈光矯正的主流術式。大部分接受激光近視矯正手術的是年輕健康患者,干眼作為屈光術后常見并發癥,不僅會影響屈光術后效果評估,還會影響患者生活質量。屈光手術后干眼的診斷仍然是一個挑戰,因為沒有單一的癥狀或臨床參數可以作為確診標準,而且在許多情況下癥狀和體征可能沒有很好的相關性,因此預防措施對于減少屈光術后干眼發生尤為重要。加強圍手術期干眼的管理,對患者進行全面的術前評估,優化眼表,可以幫助醫生更好地預測和管理患者的預后。對于術后已發生干眼患者制定個體化治療方案,控制干眼癥狀并促進視覺質量恢復,減輕屈光手術后干眼癥對生活質量的影響,及其帶來的負面社會經濟影響。