多藥聯合治療老年急性髓系白血病1例并文獻復習

[摘要]"急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）是起源于骨髓髓系造血干細胞的惡性克隆性疾病，具有高度異質性，是老年人群中最常見的白血病類型。老年人通常無法耐受強化療方案，且不適合行造血干細胞移植。雖然異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate"dehydrogenase"1，IDH1）抑制劑艾伏尼布已在美國和中國獲批上市，但國內艾伏尼布與多藥聯合應用治療AML的臨床報道較少。本文報道1例經IDH1抑制劑艾伏尼布聯合B細胞淋巴瘤因子-2（B-cell"lymphoma"2，BCL-2）抑制劑維奈克拉及去甲基化藥物地西他濱和減量的HAG（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）預激方案誘導緩解治療，達到長期深層緩解的老年AML病例，并進行文獻復習，為老年AML患者的個體化診療提供經驗。

[關鍵詞]"急性髓系白血病；艾伏尼布；維奈克拉；聯合用藥

[中圖分類號]"R733""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.09.033

急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）是老年人群中最常見的白血病類型，具有緩解率低、死亡率高、預后差等特點。基于年齡、合并癥等因素，大部分老年AML患者通常無法耐受強化療方案，且不適合行造血干細胞移植，其治療為血液內科醫生帶來巨大挑戰。目前針對老年AML患者的治療策略以誘導緩解前治療及骨髓達到完全緩解后的鞏固強化治療為主[1]。近年來，隨著分子遺傳學研究的深入及異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate"dehydrogenase"1，IDH1）抑制劑艾伏尼布等分子靶向藥物進入臨床，老年AML在治療上取得一定的進展。新鄉市第一人民醫院收治1例伴IDH1、DNMT3A、CUX1突變及dupMLL融合基因的高危老年AML患者，經多分子靶向藥物聯合去甲基化藥物和小劑量HAG（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）預激方案誘導緩解治療達到深層緩解，現報道如下。

1""病例資料

1.1""病史

患者，男，60歲，2022年6月11日以“左側顏面部癤腫潰爛10d，發現全血細胞減少1d”就診于新鄉市第一人民醫院。患者2022年6月1日無明顯誘因出現左側顏面部包塊，自發潰爛，紅霉素軟膏外敷效果欠佳。2022年6月10日，患者出現頭痛，伴咽痛、乏力，至當地醫院查血常規示：紅細胞計數（red"blood"cell，RBC）3.0×1012/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）104g/L，白細胞計數（white"blood"cell，WBC）1.87×109/L，血小板計數（platelet，PLT）68×109/L。既往有高血壓病、2型糖尿病病史，無其他血液病相關病史。入院后查體：輕度貧血貌，左側顏面部皮膚可見大小約2cm×2cm包塊，表面潰爛，周圍皮膚色紅伴隆起，余未見明顯陽性體征。肝功能、腎功能、血生化、心電圖、肝膽脾胰彩超等檢驗檢查結果均未見異常。

1.2""實驗室檢查

1.2.1""血常規""RBC"2.69×1012/L，Hb"92g/L，WBC"1.9×109/L，PLT"59×109/L，中性粒細胞絕對值0.2×"109/L，原幼細胞占18%。

1.2.2""骨髓象""①骨髓細胞檢查：有核細胞增生低下，粒細胞與紅細胞比值0.11：1.00。原幼細胞占38%，粒系增生嚴重受抑制，未見嗜酸細胞。紅系增生減低，以晚幼紅細胞為主。未見巨核細胞，血小板散在。過氧化物酶染色：陰性，弱陽性，陽性均可見。②骨髓活檢：骨髓組織增生活躍，原幼細胞異常增多，形態大致正常。粒系比值減低，以成熟階段細胞為主。紅系增生活躍，可見散在中晚幼紅細胞。巨核細胞比值正常。淋巴細胞散在。嗜銀染色（–）。

1.2.3""免疫學"骨髓流式細胞術""異常原始細胞占有核細胞50.52%，免疫表型為CD13+、CD33+、CD34+、CD9+、HLA-DR+、CD117+、CD38+、CD123+、MPO+、CD4-、CD7-、CD14-、CD15-、CD64-、CD5-、CD10-、CD19-、CD20-、CD22-、CD36-、CD56-。符合AML診斷，排除M3（急性早幼粒細胞白血病），考慮為M2（急性粒細胞白血病部分分化型）或M5（急性單核細胞白血病）。

1.2.4""細胞遺傳學""染色體核型分析""45，XY，-7（12）/46，XY（8）。

1.2.5""分子生物學""融合基因篩查：dupMLL陽性。二代基因測序：IDH1突變29%，DNMT3A突變33.5%，CUX1突變5.8%。

1.3""診療經過

1.3.1""診斷""入院后完善相關檢查，患者診斷為AML（非M3）-高危，高血壓2級-高危，2型糖尿病[2]。

1.3.2""治療方案""2022年6月15日，給予維奈克拉+地西他濱+HAG預激方案治療，化療第5天根據二代基因測序結果，加用艾伏尼布聯合治療；第7天復查血常規骨髓象考慮存在骨髓抑制，停止化療，僅保留艾伏尼布維持治療。21d為1個治療周期：地西他濱（批準文號：國藥準字H20143382，生產單位：正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：10mg）10mg，靜脈滴注，1次/d，第1～3天；高三尖杉酯堿（批準文號：國藥準字H11020978，生產單位：北京協和藥廠，規格：1ml：1mg）1mg，靜脈滴注，1次/d，第1～7天；阿糖胞苷（批準文號：國藥準字H20160403，生產單位：Actavis"Italy"S.p.A，規格：0.1g）50mg，靜脈注射，1次/12h，第1～7天；粒細胞集落刺激因子（批準文號：國藥準字S20063116，生產單位：北京雙鷺藥業股份有限公司，規格：250μg）250μg，靜脈注射，1次/d，第1～7天；維奈克拉（批準文號：國藥準字JX20201040，生產單位：AbbVie"Ireland"NL"B.V.，規格：100mg）100mg，口服，1次/d，第1天；200mg，口服，1次/d，第2天；400mg，口服，1次/d，第3～7天；艾伏尼布（批準文號：國藥準字HJ20220002，生產單位：Patheon"Inc.，規格：250mg）500mg，口服，1次/d，第5～21天。

1.3.3""治療結果""2022年6月22日（化療第7天），血常規示三系細胞重度減低，中性粒細胞計數0，Hb"72g/L，PLT"15×109/L。骨髓細胞形態學示有核細胞增生極度低下，粒細胞與紅細胞比值0.27∶1.00，原始粒細胞占2.5%，其余階段細胞或減低或缺如；紅系極度低下，晚幼紅細胞為主，其余階段細胞缺如；淋巴細胞比值增高，形態大致正常；全片巨核細胞、血小板不易見到。2022年7月4日（停止化療后第13天），復查血常規示三系細胞均較前升高：WBC"7.6×109/L，Hb"89g/L，PLT"194×109/L，左側顏面部潰爛自行愈合，為行異基因造血干細胞移植，患者轉至他院進一步治療。于新鄉市第一人民醫院住院期間住簡易層流床，監測血常規變化，見表1，及時給予抗炎、升白細胞、輸血小板、輸血等對癥處理。

2022年7月7日，外院復查骨髓提示：骨髓增生程度已達明顯活躍。殘留病變檢測：未見幼稚細胞。患者多次復查血常規、骨髓象正常，殘留病變轉陰，無嚴重不良反應及并發癥發生。療效評估為深層緩解。

2""討論

AML最常見于65～74歲人群，中位發病年齡68歲[3]。由于AML的高復發率，有研究指出即使經標準化療，＜60歲AML患者5年生存率仍較低，不超過35%，≥60歲的AML患者預后更差，生存率更低，不足15%[4]。研究表明基因突變及表觀遺傳過程（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）與AML的發生及預后密切相關，且表觀遺傳改變很少單獨發生，最終可伴隨多個基因突變[5]。DNMT3A突變是AML中最常見的突變之一，研究表明DNMT3A與AML預后不良相關。突變的DNMT3A經常與NPM1、FLT3和IDH1/2突變相關，多基因突變協同作用共同破壞白血病祖細胞[6]。

在中國，預激方案已被廣泛應用于老年AML及骨髓增生異常綜合征患者的治療中。且有多項研究指出，減劑量預激方案與地西他濱聯合治療老年AML的有效性高、安全性好，可提升患者的臨床緩解率，同時減少毒副反應，改善預后[7-9]。地西他濱作為一種去甲基化藥物（hypomethylating"agent，HMA），可逆轉抑癌基因的異常甲基化過程，發揮誘導細胞凋亡作用。目前，已有臨床試驗證實HMA在老年AML中療效好、安全性高，對無法耐受強化療方案的老年AML患者，HMA已被推薦作為一線用藥[10]。馮秀娟等[5]指出，地西他濱可有效提高DNMT3A突變相關AML患者的緩解率及生存率。周進等[11]研究表明，在行異基因造血干細胞移植前使用地西他濱具有一定的可行性、安全性和有效性。因此，本案例患者選擇小劑量地西他濱聯合減量HAG方案為基礎，避免高劑量化療藥物引起嚴重的骨髓抑制，為患者后續行造血干細胞移植提供可能。

靶向治療的發展為AML的治療提供更多可能。B細胞淋巴瘤因子-2（B-cell"lymphoma"2，BCL-2）作為細胞凋亡途徑的關鍵因子，通過與促凋亡蛋白結合，干擾凋亡信號傳導，與多種血液系統腫瘤發生有關[12]。維奈克拉是一種口服的BCL-2抑制劑，可修復異常的細胞凋亡過程，促進白血病細胞凋亡。《中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）診療指南（2021年版）》已明確提出維奈克拉與HAM聯合用藥的方案[2]。有研究顯示，維奈克拉聯合地西他濱治療初治老年AML的完全緩解率可達73%[13]。有研究證實維奈克拉聯合HAM在治療≥75歲、預后差的細胞遺傳學、繼發性AML等AML高危患者中有良好的反應率和耐受性[14]；有研究發現攜帶NPM1或IDH突變的AML患者應用維奈克拉可有更高的應答率，且能維持更長的緩解時間[15]。關于聯合用藥的安全性，錢娟等[16]等認為應用維奈克拉聯合HMA治療老年AML可致不同程度的血細胞計數減少，以血小板減少為著，但對癥處理不影響藥物使用。

IDH是三羧酸循環的關鍵酶之一，參與所有細胞的正常代謝。當IDH基因發生突變時，可改變細胞表觀遺傳水平，阻斷細胞信號轉導，引起AML的發生[17]。有文獻報道約20%的AML患者存在IDH1/2突變，并認為伴IDH1突變的AML患者預后較差[18]。IDH1抑制劑艾伏尼布對IDH1具有極高的選擇性，可靶向作用于IDH1突變。自獲批上市以來，艾伏尼布已被建議用于≥60歲伴IDH1突變的不適合強化療的AML患者[19]。

本例患者為老年男性，年齡≥60歲，初診為AML，患者入院時三系減少，粒細胞缺乏，骨髓增生低下，且伴有7號染色體異常、dupMLL融合基因陽性等提示預后不良的相關因素，預后分層為高危組，美國東部腫瘤協作組評分2分，按Ferrara等[20]共識標準判斷該患者不適合強化療。因此，結合患者的病情特點，考慮患者長期預后狀態，避免強化療給患者帶來較大的毒性和治療相關死亡風險，維持緩解時間，給予維奈克拉聯合小劑量地西他濱+減量HAG的低強度化療方案[2]。治療過程中，患者二代基因測序提示存在IDH1、DNMT3A、CUX1突變，根據相關指南給予艾伏尼布靶向治療，誘導骨髓造血干細胞正常分化[19]。化療第7天，復查血常規提示粒細胞嚴重缺乏，骨髓象提示增生極度低下，考慮為化療藥物引起的骨髓抑制，而艾伏尼布無抑制骨髓作用，因此調整治療方案，僅給予艾伏尼布口服維持治療。患者顏面部皮膚癤腫潰爛長期不愈，后未經特殊干預自行愈合，考慮皮膚潰爛可能為髓外浸潤。患者經1個周期治療后達深層緩解，殘留轉陰，髓外浸潤癥狀好轉，治療有效，在治療過程中患者對艾伏尼布及維奈克拉耐受性良好。隨訪至2023年5月30日，患者已于上級醫院行異基因造血干細胞移植，仍間斷口服艾伏尼布維持治療，一般情況良好。

綜上，本例AML患者臨床獲益，提示應用分子靶向藥物聯合去甲基化藥物及預激方案誘導緩解治療AML患者，可在確保安全性的同時，實現深層緩解的有效性，具有良好的應用前景。但本案例報道為個體化治療，對靶向藥物聯合用藥誘導緩解治療AML的應用及長期預后的分析缺乏大樣本量的支持，仍需進一步探索研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 徐明珠，"喬曼，"孫愛寧，"等."去甲基化藥物聯合Venetoclax與半量預激類方案治療老年初診急性髓系白血病的療效比較[J]."中國實驗血液學雜志，"2022，"30（6）："1631–1636.

[2] 中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組."中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）診療指南"（2021年版）[J]."中華血液學雜志，"2021，"42（8）："617–623.

[3] LIU"D，"WANG"X，"TONG"J，"et"al."The"addition"of"hypomethylatingnbsp;agents"to"low-intensity"induction"chemotherapy"does"not"improve"outcomes"in"elderly"acute"myeloid"leukemia"patients："A"single-center"retrospective"study[J]."Medicina"（Kaunas），"2023，"59（1）："114.

[4] KANTARJIAN"H，"KADIA"T，"DINARDO"C，"et"al."Acute"myeloid"leukemia："Current"progress"and"future"directions[J]."Blood"cancer"journal，"2021，"11（2）："41.

[5] 馮秀娟，"吳濤，"白海."急性髓系白血病DNA異常甲基化及治療進展[J]."內科理論與實踐，"2021，"16（4）："282–286.

[6] 鄧麗娟，"羅興春，"郭元成，"等."DNMT3A突變在急性髓系白血病中的意義[J]."蘭州大學學報（醫學版），"2021，"47（5）："86–92.

[7] 楊晗春，"成斐，"黃娟娟."地西他濱聯合低劑量CAG方案化療對老年急性髓系白血病的療效與預后分析[J]."中國藥物應用與監測，"2022，"19（4）："222–225.

[8] 溫靜，"劉鋒，"史瑞，"等."地西他濱聯合減劑量MAG方案治療老年急性髓系白血病的療效及安全性[J]."現代腫瘤醫學，"2022，"30（23）："4290–4293.

[9] 姚曉非."地西他濱聯合預激方案治療急性髓系白血病的臨床有效性分析[J]."世界復合醫學，"2021，"7（9）："158–161.

[10] 趙曉東，"黃賽蘭，"鄭雨雨，"等."地西他濱/阿扎胞苷聯合HAAG方案治療老年急性髓系白血病患者的臨床療效[J]."臨床血液學雜志，"2021，"34（1）："35–40.

[11] 周進，"王婧，"劉輝，"等."含地西他濱方案橋接異基因造血干細胞移植治療MDS/AML的效果評估[J]."中華醫學雜志，"2015，"95（12）："920–924.

[12] 胡善明，"王亞楠，"許正茂，"等."Bcl-2家族分子在細胞凋亡中的作用研究進展[J]."動物醫學進展，"2021，"42（10）："85–89.

[13] 張詩佳，"許旋旋，"唐元艷."地西他濱聯合維奈克拉與地西他濱聯合CAG方案治療老年初治急性髓系白血病的臨床療效比較[J]."中國臨床新醫學，"2022，"15（11）："1061–1066.

[14] 黃凱凱，"吳微，"朱華民，"等."BCL-2抑制劑Venetoclax聯合阿扎胞苷治療難治復發急性髓系白血病1例[J]."現代腫瘤醫學，"2022，"30（1）："132–134.

[15] 金潔."我如何治療老年急性髓系白血病[J]."中華血液學雜志，"2021，"42（9）："728–732.

[16] 錢娟，"黃紅銘，"王信峰，"等."維奈克拉聯合去甲基化藥物治療42例老年急性髓系白血病的療效及安全性[J]."中國臨床研究，"2023，"36（3）："415–420.

[17] 李青麗，"文君，"閔雪潔，"等."異檸檬酸脫氫酶基因突變在急性髓細胞白血病發生中的作用[J]."上海交通大學學報"（醫學版）"，"2018，"38（8）："960–966.

[18] 林美佳，"曾也婷，"王心睿，"等."異檸檬酸脫氫酶基因突變治療的研究進展[J]."協和醫學雜志，"2023，"14（2）："346–352.

[19] POLLYEA"D"A，"BIXBY"D，"PERL"A，"et"al."NCCN"guidelines"insights："Acute"myeloid"leukemia，"version"2.2021[J]."J"Natl"Compr"Canc"Netw，"2021，"19（1）："16–27.

[20] FERRARA"F，"BAROSI"G，"VENDITTI"A，"et"al."Consensus-"based"definition"of"unfitness"to"intensive"and"non-intensive"chemotherapy"in"acute"myeloid"leukemia："A"project"of"SIE，"SIES"and"GITMO"group"on"a"new"tool"for"therapy"decision"making[J]."Leukemia，"2013，"27（5）："997–999.

（收稿日期：2023–05–22）

（修回日期：2024–02–25）