基于數據挖掘分析中醫聯合化療治療非小細胞肺癌用藥規律

*基金項目：2023年廣東省中醫藥管理局項目（20231347）

第一作者簡介：蘇振邦（1996-），男，在讀碩士研究生，研究方向：中醫內科學（腫瘤方向）。

△通信作者：易良杰，E-mail：liangjie20210426@163.com

摘要：目的" 基于數據挖掘分析中醫藥在接受化療治療的非小細胞肺癌（NSCLC）的患者中的成方規律，以期為臨床遣方用藥及新藥研發提供一定的借鑒。方法" 檢索并篩選中國期刊全文數據庫、中國學術期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫等數據庫收載的中醫藥口服方劑治療非小細胞肺癌的文獻作為數據來源，通過篩選后建立方劑數據庫，運用EXCEL、SPSS和SPSSModeler軟件對用藥配伍關系、用藥頻次及劑量、中藥藥性、癥狀等進行歸納分析，使用Apriori算法構建關聯規則模型，并采用Cytoscape對中藥共現關系構建可視化網絡圖形。結果" 共納入文獻156篇；涉及方劑156首，中藥241味；關聯規則分析發現常用中藥高頻組合9組，發現關聯規則共51條，可視化網絡提示核心中藥組方為四君子湯；常用中藥使用頻次前3位是黃芪、麥冬、茯苓；五味以甘最為常用，苦、辛次之，歸經以肺多見，脾胃次之，四氣以平、溫、微寒多見；層次聚類分析得出 5 大類。結論" 通過數據挖掘分析得出NSCLC患者接受化療中的組方規律，并從中初步總結NSCLC接受化療者的病機核心狀態及化療藥物的藥性。

關鍵詞：非小細胞肺癌；數據挖掘；中醫藥；用藥規律；化療；性味

中圖分類號：R734.2""" 文獻標志碼：A""" 文章編號：1007-2349（2024）04-0031-06

Analysis of Medication Regularity of TCM Combined with Chemotherapy in theTreatment of Non-Small Cell Lung Cancer Based on Data Mining

SU Zhen-bang1， YI Liang-jie2

（1. Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China;2. Huizhou Hospital， Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Huizhou 516000， China）

【Abstract】Objective： To analyze the set prescription regularity of traditional Chinese medicine in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC） treated by chemotherapy based on data mining， in order to provide certain reference for clinical medication and new herb development. Methods： Literature on TCM oral prescriptions for treatment of non-small cell lung cancer that was collected in Chinese journal full-text database， Chinese academic journal database， Chinese biomedical literature database， Chinese science and technology journal database and other databases were retrieved and screened as data sources， and prescription databases were established after screening. The herb compatibility， frequency and dose， property and the patients' symptoms were summarized and analyzd by EXCEL， SPSS and SPSSModeler. Association rule model was made by Apriori algorithm， and visual network graph was constructed by using Cytoscape on the co-occurrence relationship of TCM. Results： A total of 156 literature was included， involving 156 prescriptions and 241 TCM herbs. Association rules analysis found 9 groups of high-frequency combinations of commonly used herbs and 51 association rules. The visualization network suggested the core of TCM prescriptions was Sijunzi decoction. The top 3 most frequently used herbs were Astragalus， Ophiopogon and Poria. The five tastes was usually sweet， followed by bitter and pungent， and the most common channel tropism was lung， followed by spleen and stomach. The four properties were usually moderate， warm and slightly cold. The hierarchical cluster analysis resulted in 5 categories. Conclusion： Through data mining analysis， the prescription regularity of TCM combination with chemotherapy in NSCLC patients was obtained， and the core state of pathogenesis and the properties of chemotherapy drugs in NSCLC patients were preliminarily summarized.

【Key words】Non-Small Cell Lung Cancer; Data Mining; Traditional Chinese Medicine; Prescription Regularity; Chemotherapy; Property and Taste

肺癌為全球致死率最高的癌癥之一，年死亡人數約180萬［1］；可分為小細胞肺癌（SCLC）與非小細胞肺癌（NSCLC），后者更為常見，且通常在臨床診斷時已發展到晚期，預后較差［2］。盡管篩查與治療手段的發展（如免疫和靶向治療）提高了生存率［3］，但仍有許多患者無法從新療法中受益［4］。傳統治療仍不可或缺，就NSCLC而言，可手術者手術切除為首選，化療作為傳統的抗腫瘤治療手段，應用包括術前輔助、術后、晚期、無法手術或放療的Ⅰ/Ⅱ期患者和PD-L1表達較低者等；且化療可單獨或與放療、靶向治療或免疫治療聯合使用，但有難以回避的副作用，如惡心、嘔吐、血液系統毒性、腎臟毒性、神經毒性、乏力、厭食和體重減輕等。這些副作用可由疾病本身或其治療引起。中藥作為非小細胞肺癌輔助治療，已被證明在緩解癥狀、減輕放化療不良反應、提高生活質量、延長生存期等方面具有療效［5］。治療肺癌需綜合考慮患者狀況、病情嚴重程度和治療方法選擇。中醫治療注重調理整體身體狀況，提高免疫力，減輕化療及放療傷害。對早期患者，中藥治療與飲食調理可起輔助增效作用；對晚期患者，中醫治療有助于減輕癥狀、改善生活質量。

本研究收集近16年接受化療與中醫聯合治療的非小細胞肺癌臨床研究，基于數據挖掘原理，深入分析中藥用藥規律，旨在為臨床治療提供參考。

1" 資料與方法

1.1" 資料收集" 資料來源于中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（VIP）。以“非小細胞肺癌”為關鍵詞進行檢索，逐頁篩選含中醫湯劑進行治療的文獻進行下載。檢索時間為2007年1月至2022年12月。初步獲得近16年中醫復方聯合化療治療非小細胞肺癌文獻2080篇。

1.2" 入選標準" 納入標準：（1）為確診患有非小細胞肺癌的患者，且采用中藥復方湯劑與化療聯合治療。（2）研究對象至少有30例。（3）中醫藥療法能夠產生明顯的治療效果——世界衛生組織實體瘤療效評價［9］，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的中醫臨床證候評價［10］，日常生活質量評分（Karnofsky評分或Zubrod評分），化療藥物毒副作用的發生率或嚴重程度等至少有兩項優于對照組。

1.3" 排除標準" （1）非臨床研究，如綜述、薈萃分析、個案、經驗總結、動物實驗等。（2）雙源癌患者、存在原發或繼發血液疾病的患者。（3）治療方法涉及針灸、推拿、灌腸等非口服中藥湯劑的中醫治療，或有中藥湯劑治療但與非小細胞肺癌化療無關者，或中藥湯劑的藥物組成或用藥劑量或治療周期不明確者。（4）中醫治療組隨癥加減，但研究設計中無分層設計及樣本量計算者。（5）重復發表的研究。

1.4" 術語規范化" 參照2020版《中華人民共和國藥典》［11］、《中華本草》［12］、第2版《中藥大辭典》［13］、《中藥學》［14］（參考優先級從高到低排序）對中藥名稱、四氣五味、歸經等進行規范和統一。山萸肉，山茱萸肉，山茱萸統一為山茱萸；云苓，云茯苓，茯苓統一為茯苓，甘草，生甘草，甘草片統一為甘草；白術，生白術統一為白術；干地黃，生地黃，生地統一為地黃等。

1.5" 數據處理" 運用Excel2019按肺癌分期、中藥、化療方案、治療周期、療效評價指標等條目建立中藥復方治療非小細胞肺癌化療患

者數據庫并對數據進行規范，規范后的數據用于頻數分析以及構建關聯規則矩陣；應用IBM SPSS MODELER 18.0 進行關聯規則分析，選擇高頻組合數據用Cytoscape3.9.1構建可視化共現網絡；采用IBM SPSS 26.0對高頻藥物（平均頻次以上）進行聚類分析。

2" 結果

2.1" 納入文獻基本信息" 共檢索到文獻2080篇，分別來自CNKI數據庫127篇，VIP數據庫167篇，萬方數據庫930篇和CBM數據庫856篇。在嚴格篩選后，共有156篇文獻符合入選標準，獲得156例中藥處方。

2.2" 化療藥物頻次統計" 對納入文獻中的化療方案中藥物使用頻次進行了統計，對同一研究中不同化療方案間相同的用藥，僅計算1次，結果依次為順鉑（139次），吉西他濱（66次），紫杉醇（41次），多西他賽（29次），長春瑞濱（24次），培美曲塞（16次），卡鉑（10次），依托泊苷（3次），奈達鉑（3次），絲裂霉素（2次），諾維本（2次），長春地辛（1次），紫杉醇脂質體（1次），長春新堿（1次）。

2.3" 單味中藥頻次及用量分析" 對所納入的156例中藥處方進行藥物統計，共包含241味中藥，總使用頻次為1934次。使用頻次大于頻次均值（8次）的藥物統計結果可參見表1。根據平均使用劑量，對使用頻次前10的藥物進行排序，分別為黃芪29.6 g，薏苡仁26.8 g，白花蛇舌草24.7 g，黨參18.6 g，白術17.2 g，茯苓15.5 g，麥冬14.1 g，浙貝母14.1 g，當歸13.0 g，甘草6.7 g。

2.4" 中藥性味歸經分析" 對 241味中藥的四氣、五味、歸經進行頻次統計。結果表明，在四氣方面，總頻次為1933次，分布依次為平（449次），溫（413次），微寒（362次），寒（325次），微溫（242次），涼（123次），熱（10次），大熱（7次），大寒（2次）。

在五味方面，總頻次為3090次，分布依次為甘（1275次），苦（685次），辛（479次），微苦（307次），淡（114次），酸（78次），澀（65次），咸（57次），微辛（21次），大辛（4次），微甘（4次），微酸（1次）。

在歸經方面，涉及12條經脈，總頻次為4837次，依次歸于肺（1157次），脾（898次），胃（700次），肝（611次），心（583次），腎（474次），大腸（157次），小腸（107次），膽（67次），膀胱（61次），心包（13次），三焦（9次）。

2.5" 關聯規則分析" 使用SPSS Modele軟件進行中藥關聯分析，在構建中藥出現頻率共現網絡圖形時，得到中藥組合4397項，當強鏈接下限設置為35時，所得到的“強鏈接”藥物組合如下（數字表示共現頻率），共9組：白花蛇舌草+黃芪（57）；茯苓+黃芪（52）；黃芪+麥冬（52）；白術+黃芪（51）；甘草+黃芪（48）；黨參+黃芪（41）；白術+茯苓（40）；白花蛇舌草+麥冬（38）；甘草+麥冬（37）。取平均值以上，即共現頻率≥3的組合使用Cytoscape3.9.1構建中藥配伍網絡關系（見圖1）。圖中節點大小及顏色深度反映癥狀出現頻次，連線粗細及顏色深度反映中藥共現頻率。使用Apriori算法構建關聯規則模型，設置支持度≥10%，置信度≥80%，共獲得關聯規則51條（見表 2），其提升度均gt;1，說明關聯規則中的藥物均呈正相關。

2.6" 系統聚類分析" 系統聚類分析是一種常用方法，能夠對相似的樣本或變量進行分類。該方法的優勢在于最大限度地減少主觀分析的干擾，確保辨證歸類的科學性和合理性。對于中醫藥臨床辨證論治而言，這為科研思路和參考依據提供了新的方向［5］。通過對高頻藥物進行聚類分析，并將其距離量化為樹狀圖形式（見圖2），可以發現客觀存在的藥物類別［6］，并根據分析結果提取藥物組合（見表2）。

在本研究中，采用SPSS 26.0軟件對用藥頻次前60位的中藥進行系統聚類分析，結果可分為5大類（圖2）。

第1類包含 2 組，即天花粉-玉竹-麥冬-北沙參-石見穿，甘草。

第2類包含 2 組，即夏枯草-牡蠣-魚腥草-瓜蔞仁-薏苡仁-仙鶴草，莪術-三棱-紫菀-三七-赤芍-白花蛇舌草-半枝蓮-黃芪-杏仁-半夏-桑白皮-五味子-南沙參-丹參-桃仁-山慈菇-法半夏-太子參。

第3類包含 2 組，即百合-川貝母-當歸-熟地黃-地黃-玄參-白芍，浙貝母-桔梗-枳殼。

第4類包含 2 組，即人參-川芎，龍葵-靈芝-砂仁-陳皮-麩炒白術-炙甘草。

第5類包含 2 組，即雞血藤-重樓-女貞子-補骨脂-枸杞子-西洋參-雞內金，山藥-山茱萸-茯苓-白術-黨參。

3" 討論

3.1" 從藥物使用頻次及性味歸經分析" 本研究中納入處方相應的化療用藥中，以順鉑最多，吉西他濱次之，據此類推，所使用中藥的藥性能與化療藥物的藥性相對應的關聯強度同樣以順鉑最強，吉西他濱次之（此處“相對應”的含義：中藥借其藥性所起到的功效能幫助消弭化療藥物其藥性所致的副作用，這種幫助不限于以“直接對抗”或“間接引導”等方式起作用，前者如“熱者寒之”，后者如“以水制火、以土伏火”），據此，可以根據中藥用藥規律推測化療藥物在非小細胞肺癌患者中所表現出來的藥性。

藥物頻次與用藥量分析揭示，前10味使用頻率最高的藥物包括黃芪、麥冬、茯苓、甘草、白花蛇舌草、白術、當歸、黨參、薏苡仁、浙貝母。總體而言，高頻藥物以益肺健脾為主要功效，黃芪為最常用之藥，且用量最大。藥性分析見四氣平、溫、微寒居多，反映臨床上NSCLC患者化療后多呈寒熱錯雜，稍偏寒。五味以甘、苦、辛最多，《素問·宣明五氣篇》曰：“五味所入，……甘入脾。”，《素問·藏氣法時論篇》言：“脾欲緩，急食甘以緩之”，甘為土味，入脾經，有補脾益氣、和中緩急之效，蘊含培土生金之理。《素問·宣明五氣篇》云：“苦入心。”，《素問·藏氣法時論篇》言：“腎欲堅，急食苦以堅之”，苦為火味，為心所主，清心瀉火、燥濕堅陰，乃火克金的應用。《素問·宣明五氣篇》曰：“辛入肺。”，《素問·藏氣法時論篇》言：“腎苦燥，急食辛以潤之”，辛為金味，通于肺，具宣肅肺氣及潤燥之效，同時有助金生水之意。此亦反映了患者不僅寒熱錯雜，而且虛實夾雜之病理狀態，同時提示了病機與脾、心、肺相關。這點在藥物歸經分析中亦有體現，藥物歸經前四位為肺經、脾經、胃經、肝經，這幾經的病變在臨床上的認識均相對充分，肺癌病位在肺，肺金為脾土所生，肺病則子盜母氣以致脾的損傷，同時脾與胃為升降樞紐，脾病日久則可見胃降失和，在此基礎上化療藥物的使用更是加重脾胃功能的損傷；至于肝的問題，則可從肝肺調節全身氣機的協調關系上理解，肝升肺降，則木不病風，金不病燥，肺的宣降功能失調，必然會影響肝的正常功能，再者，化療藥物對肝腎的實質亦有損害，同時，查出此病及治療所帶來的副作用對信心、意志的打擊，亦可影響肝的疏泄功能。綜上，NSCLC接受化療的患者中，寒熱錯雜、虛實夾雜者多見，病位在肺，與脾、胃、心、肝有關，其中要注意化療藥物對人體的作用。

3.2" 從關聯規則及聚類情況分析" 關于高頻中藥組合的關聯規則分析揭示，前6位概率最高的藥物組合分別為黃芪+白花蛇舌草，黃芪+白術，黃芪+黨參，黃芪+白術+茯苓，黃芪+白花蛇舌草+麥冬以及黃芪+陳皮；另外，若處方中出現女貞子或黨參+白術或女貞子+白術或黨參+當歸，必定會有黃芪；而在處方中有浙貝母+白花蛇舌草或黨參+白術或白花蛇舌草+茯苓或半枝蓮+白花蛇舌草或白術+白花蛇舌草或丹參時，有超過90%的概率出現黃芪。將同時出現概率在均值以上的藥物組合合并，可得以下藥物：黃芪，麥冬，茯苓，白花蛇舌草，白術，黨參，陳皮，北沙參，女貞子，南沙參，半枝蓮，枸杞子，莪術，甘草。而在對高頻藥物的層次聚類分析中得到5大類共計10組藥物。各類藥物功效如下：第1類藥物主要具有養陰清肺、潤肺生津的作用；第2類藥物以潤肺化痰、活血化瘀、消腫散結為主要功效；第3類藥物主要用于補血益精、理氣寬胸；第4類藥物以益氣健脾、止咳化痰為主要作用；第5類藥物則以補益肝腎、健脾益胃等為主要功效。

關聯規則分析提示NSCLC患者化療療程中常以四君子湯為基礎方，配以黃芪、陳皮等補氣升陽，行氣化痰，而在聚類分析中同樣存在以四君子湯為主方的類別，這是因為本病病位在肺金，與脾土存在因果交替的關系——因肺病導致的脾虛后，脾虛又作為另一環節的病因導致其他后果，采用健脾益氣的方法能培土生金，肺脾同治，同時也反映了化療藥物對脾土運化功能的影響。在此基礎上結合本病寒熱錯雜、虛實夾雜的事實，遵循扶正祛邪、寒熱并用之思想，常配合白花蛇舌草等清熱解毒抑癌的藥物，或其他祛痰、化瘀、散結的藥物，如此可祛邪而不傷正；配合麥冬、沙參、女貞子、枸杞子等養陰藥物，或其他補益精血的藥物，在脾土運化得助得前提下，還能顧護肺金虛損后無法顧及的“腎水”，同樣還有助于肺金肅降功能的恢復。

總體上，基于數據挖掘，本研究的分析結果與NSCLC病機特點相一致，在上文分析中，NSCLC接受化療者的核心病機為肺脾氣虛，同時可夾痰、夾瘀、夾虛，病位涉及肺、脾、胃、心、肝等多個臟腑。同時也與何桂琪、付西、李娜等人關于化療藥物中藥性能的研究結果大致吻合［15］——發現含鉑化療方案會導致腫瘤患者脾胃虛弱、陽虛內寒癥狀加重，并認為順鉑具有寒涼性質。這說明化療藥物對脾胃功能影響甚大，但總體而言使用的中藥寒熱偏性不甚明顯，平性居多稍偏溫性，說明順鉑確實偏寒涼但程度有限。綜合來看，本研究嘗試基于數據挖掘技術探討中醫藥在接受化療治療的NSCLC患者中的用藥規律。利用現代信息數據分析技術，我們初步得出了一些有意義的結論，但同時也認識到研究的局限性，需要進一步完善和改進。希望此成果能為肺癌中醫治療提供參考，并為后續實驗研究和成藥研發提供借鑒價值。

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（收稿日期：2023-08-08）