中藥聯合抗癇治療對腦卒中后癲癇療效的Meta分析

*基金項目：廣西中醫藥大學科研基金（GZZC2020110）

第一作者簡介：黃立斌（1998-），男，住院醫師，在讀碩士研究生，研究方向：中西醫結合防治神經系統疾病。

△通信作者：譚文瀾，E-mail：tanwenlan.123@163.com

摘要：目的" 通過搜集相關腦卒中癲癇的相關研究，針對中藥（包括中藥、湯劑、中成藥以下統稱為中藥）聯合抗癇治療對腦卒中后癲癇的療效做一系統評價。方法" 計算機檢索中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（wanfang）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase等相關數據庫，收集關于中藥聯合抗癇治療腦卒中后癲癇的隨機對照試驗，用Cochrane軟件對文獻進行質量評價，最后應用RevMan 5.4軟件進行Meta 分析。結果" 共納入15項研究，合計1134例患者，其中觀察組567例、對照組567例。相比于西醫單純抗癲癇藥物治療，加用中藥在總有效率（RR=1.25，95％CI［1.18，1.33］，Z=7.08，P=lt;0.05）、發作頻率（1年內：SMD=-7.13，95％CI［-9.48，-4.78］，Plt;0.05；半年內：SMD=-0.67，95％CI［-1.04，-0.30］，Plt;0.05）、腦電圖癇樣放電數（180s）（SMD=-1.48，95％CI［-2.39，-0.57］，Plt;0.05）、累及導聯數（SMD=-2.38，95％CI［-3.35，-1.41］，Plt;0.05）、NHISS評分改善情況（SMD=-1.81，95％CI［-2.18，-1.45］，Plt;0.05）、不良反應（RR=0.51，95％CI［0.32，0.81］，Z=2.87，Plt;0.05）方面的差異有具有統計學意義。結論" 文獻證據表明，在西醫單純抗癲癇的治療的基礎上加用相關中藥可有效提高腦卒中后癲癇治療的臨床療效，減少發作頻率，改善NHISS評分，減少癇樣放電時間和所累及的導聯數，減少不良反應率。

關鍵詞：腦卒中后癲癇；抗癇治療；中藥；隨機對照研究

中圖分類號：R743""" 文獻標志碼：A""" 文章編號：1007-2349（2024）04-0082-07

腦卒中后癲癇（PSE）是指腦卒中前無癲癇病史，在發生腦卒中后排除其他腦部疾病及代謝性疾病所出現的癲癇發作，是腦卒中后常見并發癥之一［1］，根據系統評價表明［2］，在腦卒中患者中，卒中后癲癇總體發病率約為6.93％。PSE可加重患者神經功能缺損，加重殘障程度，影響患者的生存質量，甚至導致死亡。目前，臨床上治療PSE主要采用抗癲癇藥物治療，單純西藥抗癲癇治療雖可在短時間內控制癲癇的發作，但存在個體差異較大，不良反應較重等弊端。PSE在祖國醫學里屬于“癇病”范疇，我國中醫藥歷史悠久，在治療“癇病”的長期實踐中積累了大量經驗中藥方劑，既往研究發現中藥（包括中藥、湯劑、中成藥以下統稱為中藥）聯合抗癇比單純西醫抗癲癇治療的療效高、不良反應小等特點。本研究采用系統評價的方法分析中藥聯合抗癲癇治療PSE的療效和安全性，以期為中醫藥治療PSE提供循證醫學證據。

1" 資料與方法

1.1" 檢索策略" 通過計算機檢索中國知網（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase等，結合檢索中國臨床試驗中心等數據庫，檢索時間為各數據庫建庫時間至2022年12 月。中文檢索詞采用“腦卒中后癲癇”“中風后癲癇”“卒中后癲癇”“中藥”等，英文檢索詞采用“Post-stroke epilepsy”“ Chinese medicine”“RCT”等。

1.2" 納入標準與排除標準" 納入標準：（1）文獻類型：隨機對照試驗。（2）干預措施：對照組采用口服抗癲癇類藥物含或不含西醫常規治療、觀察組在對照組的基礎上加用中藥治療。（3）研究對象為PSE患者。排除標準：（1）非中藥聯合抗癲癇治療PSE的臨床隨機對照試驗的文獻。（2）重復的或數據不完整或有明顯錯誤或無法獲取全文的文獻。（3）樣本量低于20的文獻。（4）學位論文、會議論文、系統評價的文獻。

1.3" 觀察指標" 臨床總有效率；NHISS評分；發作頻率；腦電圖癇樣放電數（180s）；累及導聯數；不良反應發生率。

1.4" 資料提取和質量評價" 由 2 名研究者從文獻中提取以下數據：（1）論文標題、作者、發表的年份。（2）基線數據：觀察組和對照組的患者數、性別、干預措施。（3）相關結局指標。（4）其他：NHISS評分、不良反應等。完成數據提取后采用研究員1核對研究員2，研究員2核對研究員1的方法，目的為盡可能保證資料的完整性與正確性，當兩人出現爭議、分歧時可相互討論或請教相關專家決定。最后使用 Cochrane 進行偏倚風險評估［3］，使用 Jadad 量表進行文獻質量評價［4］。

1.5" 統計分析" 整理相關結局指標后，導入RevMan 5.4 軟件進行系統評價分析。選擇二分類變量（dichotomous）和連續性變量（continuous）使用OR值（優勢比）或RR值（風險比），標準化平均差（SMD）或平均差（MD）來估計效應大小，置信區間（CI）為95％，當效應量Plt;0.05時表明差異具有統計學意義。采用χ2檢驗來檢驗納入研究結果的異質性。若各研究結果間有較好的同質性（P≥0.1，I2lt;50％），采用固定效應模型（FE）；若各研究結果間具有異質性顯著（Plt;0.1或/且I2gt;50％），則采用隨機效應模型（RE），需要分析異質性來源，可在RevMan采用逐篇剔除的方法來進行敏感性的分析，當臨床異質性和方法學異質性不能解釋異質性的來源時或質性過于明顯、納入研究較少，則考慮放棄合并效應量，僅對結果進行描述性分析，最終Meta分析的結果用森林圖來顯示。針對偏移風險選擇納入研究≥10 項的結局指標進行發表偏倚風險評估，繪制相應的漏斗圖。

2" 結果

2.1" 文獻篩選流程" 通過計算機初步檢索文獻90篇（CNKI：19篇、VIP：46篇、CBM：18篇、萬方：7篇、PubMed：0篇、Embase0篇、其他檢索0篇），剔除重復文獻31篇、內容/設計不吻合：23篇、動物實驗1篇、系統評價/薈萃評價：3篇、會議論文：2篇、學位論文：6篇，通過閱讀相關綜述和摘要再剔除不符合文獻9篇，逐層篩選后最終納入15篇文獻［5-19］，均為中文文獻，篩選流程詳見圖1。

2.2" 納入文獻的基本特征" 最終納入15項研究［5-19］，包括對照組567例，觀察組567例，合計 1134例癲癇患者。所有納入文獻的研究對照組均采用口服抗癲癇藥物治療與常規療法治療，觀察組均采用中藥聯合口服抗癲癇類藥物與常規療法。納入文獻的基本特征見表1。

2.3" 納入文獻的質量評估" 納入的15項研究［5-19］均提及“隨機”；6項研究［11，13，16-19］采用隨機數字表法；1項研究［6］采用隨機抽簽法，1項研究［12］采用隨機卡法，7項研究［5，7-10，14-15］采用隨機分組法。11項研究［5-8，10，15-19］簽署知情同意書，通過倫理委員會審查，所有研究均未說明是否實施分配隱藏，5項研究［5，9，12-13，19］有脫落案例，其余研究數據完整，所有研究均無選擇性報告研究結果，無其他偏移來源。納入的各項研究的方法質量評估見表2，偏倚風險見圖2、圖3。

2.4" Meta 分析結果

2.4.1" 總有效率" 本次研究所納入的研究中有 13項研究［5-7，10-19］報道了總有效率，經過異質性檢驗I2=0％lt;50％，Q檢驗的P=1.00gt;0.1，提示本次研究選擇的文獻之間不存在異質性，則選擇固定效應進行合并效應量。結果：13個研究使用固定效應合并的效應（RR=1.25，95％CI［1.18，1.33］，Z=7.08，P=0.00001lt;0.05具有統計學意義），提示中藥聯合抗癲癇（觀察組）治療PSE的總有效率顯著高于單純抗癲癇（對照組）治療，觀察組的療效是對照組療效1.25倍。具體情況見圖 4。

2.4.2" 發作頻率" 本次研究發作頻率報道分為一年內和半年內。（1）一年內共納入文獻3篇［5，8，10］，異質性檢驗I2=89％gt;50％，Plt;0.0001lt;0.1采用隨機效應模型（SMD=-7.13，95％CI［-9.48，-4.78］，P=0.00001lt;0.05具有統計學意義）見圖5；（2）半年內共納入文獻2篇［12-13］，異質性檢驗I2=0％lt;50％，P=0.71gt;0.1采用固定效應模型（SMD=-0.67，95％CI［-1.04，-0.30］，P=0.0004lt;0.05具有統計學意義）見圖5。結果提示：加用中藥治療PSE可減少癲癇發作頻率。

2.4.3" 腦電圖癇樣放電數（180s）" 本次研究腦電圖癇樣放電數（180s）報道共納入文獻5篇［5，8，10-11，19］，異質性檢驗I2=94％gt;50％，Plt;0.00001lt;0.1采用隨機效應模型（SMD=-1.48，95％CI［-2.39，-0.57］，P=0.001lt;0.05具有統計學意義）見圖6。結果提示：加用中藥治療PSE可減少腦電圖癇樣放電數（180s）。

2.4.4" 累及導聯數" 本次研究累及導聯數報道共納入文獻5篇［5，8，10-11，19］，異質性檢驗I2=93％gt;50％，Plt;0.00001lt;0.1采用隨機效應模型（SMD=-2.38，95％CI［-3.35，-1.41］，Plt;0.00001lt;0.05具有統計學意義）見圖7。結果提示：加用中藥治療PSE可減少癇樣放電時所累及的導聯數。

2.4.5" NHISS評分" 本次研究關于NHISS評分報道共納入文獻2篇［9，16］，異質性檢驗I2=0％，P=0.8gt;0.1采用固定效應模型（SMD=-1.81，95％CI［-2.18，-1.45］，Plt;0.00001lt;0.05具有統計學意義）見圖8。結果提示：加用中藥治療PSE可減少NHISS評分。

2.4.6" 不良反應" 本次研究關于不良反應的報道共納入文獻6篇［9，11，15-17，19］，異質性檢驗I2=44％lt;50％，P=0.11gt;0.1采用固定效應模型（RR=0.51，95％CI［0.32，0.81］，Z=2.87，P=0.004lt;0.05具有統計學意義）見圖9。結果提示：觀察組治療PSE發生不良反應概率僅為對照組的0.5倍，加用中藥治療PSE可減少不良反應率。

2.4.7" 敏感性分析" 對本次的納入的15篇文獻采用逐篇剔除法進行敏感性分析，發現腦電圖癇樣放電數（180s）的異質性來源于陳丹丹等［5］的研究，剔除此研究后發現異質性降低為：P=0.04，I2=94％下降到I2=64％，結果仍具有統計學意義（Plt;0.0001）；而其他結局指標逐項剔除后 Meta 分析結果無顯著改變，表明 Meta 分析結果較為穩健，結果見圖10。

2.4.8" 發表性偏倚" 基于本次Meta分析，發現結局指標中只有總有效率的研究≥10 項，故選的總有效率繪制漏斗圖，可見圖形呈頂小底大集中分布樣，且左右基本對稱，表明各項研究存在發表偏倚的可能性較小。其余指標因研究數量較少，故未作發表偏倚分析，結果見圖11。

3" 討論

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，發病率呈逐年上升的趨勢，癲癇是腦卒中后常見的并發癥之一，發病后不僅導致肢體運動受限，還伴有失語、認知功能障礙等，臨床上具有短暫性、發作性、刻板性、重復性的特點，不僅影響腦卒中神經系統功能的恢復，還增加致殘、致死的風險［20］。臨床上治療腦卒中后癲癇主要通過西醫藥物來治療，常見藥物有丙戊酸鈉、卡馬西平、托吡酯片、左乙拉西坦等，這些藥物雖然能控制癇性發作，但其具有依賴性，戒斷性，伴有頭暈嘔吐等的不良反應等弊端。PSE在祖國醫學里屬于“癇病”范疇，我國中醫藥歷史悠久，在治療“癇病”的長期實踐中積累了大量經驗中藥方劑，近年來，有不少研究證實中藥聯合抗癇治療對PSE可以取得更好的療效。基于此，本次分析對收集到的中藥聯合抗癇治療PSE的隨機對照研究文獻進行定量合并并進行總體效度評價，以驗證中藥聯合抗癇治療對PSE臨床療效是否值得肯定，為臨床治療方案提供比單個研究更為可靠的循證醫學證據。

本研究收集各數據庫從建庫至2022年12月關于的中藥聯合抗癇治療對PSE療效的隨機對照研究文獻，共納入15篇文獻。此次Meta 分析結果顯示：在臨床總療效方面，有13篇均提示觀察組較對照組的療效更有效，其2篇文獻雖未提及，但詳細閱讀后發現，觀察組能較對照組能提高患者的生活質量等方面均有一定的療效。通過對敏感性的分析，發現腦電圖癇樣放電數（180s）的異質性來源于陳丹丹等［5］的研究，在剔除此研究后發現異質性雖降低為64％，但仍有異質性，通過相關異質性檢驗，發現異質性可能來源于患者病情、發病時間、年齡、性別、基礎治療不同的可能性大。本次研究在以下指標（1）不良反應。（2）腦電圖異常結果。（3）預后情況等方面納入研究較少、樣本量小，容易存在異質性，影響結果的可靠性。當今社會患者越來越注意在治療后的生活質量，故在今后的研究中，應重視隨訪，增加癲癇患者生活質量量表、癲癇抑郁量表、蒙特利爾認知表評估等國際通用的生活質量量表作為一項結局指標。

綜上所述，建議今后研究中應更加重視治療后的隨訪和相關生活質量量表的記錄，并設計和增加相應的中醫療效評分標準表，以突出中醫治療的特色，以便更加詳細的評估中藥對PSE的綜合療效，為中藥治療PSE的療效提供更為可靠的循證醫學證據。相信隨著中醫對PSE的不斷深入研究，臨床相關設備和技術的不斷創新，中醫藥防治PSE必將再上一臺階。

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（收稿日期：2023-04-28）