PD-1抑制劑聯(lián)合一線化療方案對(duì)晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌的效果及安全性分析

陳艷妮 張建紅 李健 李瑤 逯震芳 陳亮

對(duì)于大多晚期肺腺癌患者,雖失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī),但可根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因突變情況來(lái)特異性選取靶向治療藥物,繼而有效控制病灶進(jìn)展,延長(zhǎng)生存期限[1]。而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌患者,因無(wú)有效靶向治療藥物,故多以傳統(tǒng)含鉑雙藥化療治療為主,亦可通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等機(jī)制來(lái)達(dá)到良好抗腫瘤效果[2]。但近年有調(diào)查發(fā)現(xiàn),隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),部分患者對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥,降低化療效果,縮短中位生存時(shí)間[3]。因此,需聯(lián)合其他治療方案,期待可不增加毒副作用的同時(shí),提高肺腺癌化療的療效。程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)可通過(guò)阻斷PD-1/細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-L1)的通路來(lái)激活人體T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力,阻止免疫逃逸,繼而達(dá)到良好抗腫瘤效果,且其與一線化療方案聯(lián)合應(yīng)用已被證實(shí)在晚期胃癌和肝癌患者中獲得顯著臨床效益[4-5]。基于此,選取醫(yī)院收治的晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌患者臨床病歷資料,探討PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌的效果及安全性,旨在為此類患者治療方案的優(yōu)化,提供數(shù)據(jù)支持和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院2019年1月至2021年12月收治的60例肺腺癌患者臨床病歷資料進(jìn)行研究。依據(jù)治療方式的不同,將30例接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的病歷資料納入對(duì)照組,將30例接受培美曲塞、順鉑聯(lián)合PD-1抑制劑(信迪利單抗)治療的病歷資料納入觀察組。2組患者病理分期、性別比、PD-1表達(dá)水平等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組基線資料比較 n=30

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《肺癌篩查與管理中國(guó)專家共識(shí)》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查確診為肺腺癌Ⅳ期;②驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)結(jié)果陰性;③治療前完善血常規(guī)、肝腎功能等基線檢查,且檢查資料完整;④卡士功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky,KPS)[6]≥60分;⑤預(yù)估生存期≥3個(gè)月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②存在活動(dòng)性感染疾病;③存在無(wú)法控制的胸腔或腹腔積液;④療效不可評(píng)估和療效不詳者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組:對(duì)照組接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療。具體:給予患者0.9%氯化鈉溶液(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H11021190)500 mL靜脈滴注補(bǔ)液,并適當(dāng)給予護(hù)胃止吐藥物,為化療藥物應(yīng)用做好準(zhǔn)備;而后取培美曲塞(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143379,規(guī)格0.1 g/瓶)500 mg/m2與0.9%氯化鈉溶液融合后靜脈滴注,時(shí)間控制在10 min左右;而后再次給予0.9%氯化鈉溶液500 mL靜脈滴注補(bǔ)液,并給予托烷司瓊(海南靈康制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20060288,2 mg/瓶)50 mL靜脈滴注止吐;而后給予0.9%氯化鈉溶液500 mL和順鉑(德州德藥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H37020524,規(guī)格10 mg/支)75 mg/m2靜脈滴注,時(shí)間>2 h;最后給予10%葡萄糖500 ml、維生素C和維生素B6200 mg靜脈滴注,化療完成。化療于每周第1天進(jìn)行,1次/周為1個(gè)周期,連續(xù)進(jìn)行4個(gè)周期。化療期間叮囑患者盡量保證高蛋白飲食,并適當(dāng)給予免疫球蛋白、維生素等藥物以增強(qiáng)免疫力。

1.3.2 觀察組:觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抑制劑:信迪利單抗治療[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016,規(guī)格100 mg(10 mL)/瓶]取信迪利單抗200 mg靜脈滴注,每3周1次為1個(gè)周期,連續(xù)用藥4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[7],于治療第4個(gè)周期時(shí)評(píng)定臨床療效。具體:完全緩解(CR):目標(biāo)病灶均消失且維持時(shí)間≥4周;部分緩解(PR):目標(biāo)病灶直徑總和減少≥30%且維持時(shí)間≥4周;疾病進(jìn)展(PD):目標(biāo)病灶直徑總和增加20%或檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶;疾病穩(wěn)定(SD):目標(biāo)病灶情況介于PD與PR之間。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD) ×100%。

1.4.3 腫瘤標(biāo)志物:于治療前、治療4個(gè)周期時(shí),取患者空腹靜脈血5 mL,經(jīng)離心機(jī)以3 500 r/min離心10 min后取上層血清,通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購(gòu)自山東博冠生物技術(shù))測(cè)定血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。

1.4.4 不良反應(yīng):記錄治療期間粒細(xì)胞減少、惡心、甲狀腺功能異常、肝功能異常、肺炎、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組ORR顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組DCR比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 n=30,例(%)

表3 2組免疫功能指標(biāo)比較 n=30,

2.3 腫瘤標(biāo)志物 治療前,2組CYFRA21-1、CEA水平對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組CYFRA21-1、CEA水平均下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組腫瘤標(biāo)志物比較 n=30,ng/mL,

2.4 2組不良反應(yīng)比較 觀察組甲狀腺功能異常、肺炎、皮疹等發(fā)生例數(shù)顯著多于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組惡心、粒細(xì)胞減少、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較 n=30,例

3 討論

研究發(fā)現(xiàn),免疫逃逸是晚期肺腺癌難以被徹底殺滅的關(guān)鍵,其可通過(guò)改變自身微環(huán)境和抑制免疫細(xì)胞功能來(lái)逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視,繼而促使肺腺癌病灶進(jìn)一步發(fā)展,并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移發(fā)生,增加病死率[8]。因此,對(duì)于肺腺癌,如何有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),阻止腫瘤免疫逃逸是提高治療效果的關(guān)鍵所在。而研究指出,化療可以通過(guò)阻斷癌細(xì)胞DNA和干擾癌細(xì)胞有絲分裂來(lái)達(dá)到良好殺滅癌細(xì)胞功效[9-10]。另有研究發(fā)現(xiàn),PD-1抑制劑可通過(guò)解除免疫細(xì)胞負(fù)性調(diào)控來(lái)有效阻止腫瘤免疫逃逸[11]。且化療聯(lián)合PD-1抑制劑已在北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌有所應(yīng)用,故選取上述患者資料與臨床單用一線化療方案患者資料對(duì)比,探討PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌的效果。

而從本研究結(jié)果中可看出,經(jīng)過(guò)治療,觀察組ORR顯著高于對(duì)照組,2組CYFRA21-1、CEA水平均下降,且觀察組降低更為顯著,證實(shí)PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療可在晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌患者中取得確切療效。分析原因在于:培美曲塞聯(lián)合順鉑是肺腺癌一線化療方案,前者可通過(guò)阻止肺腺癌細(xì)胞DNA原料合成,繼而減緩癌細(xì)胞DNA復(fù)制和分裂的速度,誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期停滯與凋亡;而后者可直接作用于肺腺癌細(xì)胞的DNA上,通過(guò)干擾癌細(xì)胞DNA的復(fù)制和破壞細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)來(lái)達(dá)到良好抗腫瘤效果[12]。而PD-1抑制劑(信迪利單抗)可通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞的PD-L1與免疫細(xì)胞膜表面的PD-1結(jié)合來(lái)避免機(jī)體負(fù)性免疫應(yīng)答,繼而有效阻止免疫逃逸發(fā)生,且其還可有效恢復(fù)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能,避免腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展和轉(zhuǎn)移[13]。因而將PD-1抑制劑與一線化療方案聯(lián)合應(yīng)用,可起到良好協(xié)同共助作用,使治療效果提升。

綜上所述,PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療可有效降低晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性肺腺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平,改善免疫功能,療效確切。