海藻玉壺湯聯(lián)合左甲狀腺素鈉片對(duì)分化型甲狀腺癌術(shù)后的影響

白 靜,劉鵬飛,韓 璐

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450003)

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)的主要治療手段是手術(shù)治療,但DTC是促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)依賴性腫瘤,TSH促使DTC術(shù)后殘存的正常甲狀腺組織和癌組織異常增生,增加復(fù)發(fā)的可能性,故DTC術(shù)后輔助治療尤為關(guān)鍵[1]。研究[2]指出,TSH抑制治療是DTC術(shù)后治療的重要方法,左甲狀腺素鈉片和甲狀腺素片均為常用藥物。但長(zhǎng)期、足量的TSH抑制治療會(huì)加重心臟負(fù)荷和心肌缺血,影響患者骨骼轉(zhuǎn)化,增加骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)[3]。中醫(yī)學(xué)將DTC歸屬于“癭瘤”“癭病”范疇,認(rèn)為氣滯、痰凝、血瘀致DTC[4]。海藻玉壺湯源于明代陳實(shí)功的《外科正宗》,可化痰軟堅(jiān),消癭散結(jié),是治療“癭病”的基礎(chǔ)方劑[5-6],與左甲狀腺素鈉片聯(lián)用,可改善患者免疫功能。2020年1月—2022年1月,筆者觀察海藻玉壺湯聯(lián)合左甲狀腺素鈉片對(duì)50例DTC術(shù)后患者免疫功能及血細(xì)胞角蛋白19(cytokeratin 19,CK19)、多態(tài)性上皮黏蛋白(polymorphic epithelial mucin,MUC1)表達(dá)的影響,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的DTC術(shù)后患者109例,隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組55例,其中男21例,女34例;年齡32～54歲,平均(43.18±7.42)歲;TNM分期為Ⅰ期者18例,Ⅱ期者37例。對(duì)照組54例,其中男25例,女29例;年齡32～53歲,平均(42.94±7.62)歲;TNM分期為Ⅰ期者20例,Ⅱ期者34例。治療組共剔除5例,其中1例中途轉(zhuǎn)院,2例依從性差,2例主動(dòng)退出試驗(yàn)。對(duì)照組共剔除4例,其中1例更換治療方案,2例依從性差,1例中途轉(zhuǎn)院,最終治療組和對(duì)照組各納入50例。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可對(duì)比性。本研究方案經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(審批號(hào)20191205)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《外科學(xué)》[7]DTC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):查體見甲狀腺腫大或結(jié)節(jié);結(jié)節(jié)形狀不規(guī)則、與周圍組織粘連固定并逐漸增大、質(zhì)地硬、邊界不清,初期可隨吞咽運(yùn)動(dòng)上下移動(dòng),后期多不能移動(dòng)。若伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,可觸及頸部淋巴結(jié)腫大。經(jīng)組織病理學(xué)和影像學(xué)確診的DTC。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]DTC相關(guān)內(nèi)容,辨證屬痰結(jié)血瘀證。主癥:①頸前腫塊經(jīng)久不消;②按之較硬或有結(jié)節(jié)。次癥:①胸脅脹悶;②納呆。舌脈:舌胖大、有齒痕,苔薄白,脈弦。具備所有主癥、1項(xiàng)次癥及舌脈即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②符合根治性手術(shù)指征;③TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期;④術(shù)后生命體征平穩(wěn),預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;⑤意識(shí)清醒,可配合研究者。⑥簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①轉(zhuǎn)移性甲狀腺腫瘤者;②合并其他惡性腫瘤者;③伴垂體功能不足、腎上腺功能不足和自主性高功能性甲狀腺腺瘤等;④術(shù)后合并嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥;⑤心、肝、腎等臟器功能不全者;⑥伴精神障礙、認(rèn)知障礙者;⑦具有本研究使用藥物過敏史者。

4 治療方法

兩組均于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受甲狀腺全切除術(shù)。對(duì)照組術(shù)后給予左甲狀腺素鈉片(由揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)20190906、20210702,50 μg/片),初始劑量50 μg/次,每2周增加25 μg,直至完全替代劑量(100～150 μg),維持劑量為75～125 μg/d,3次/d,口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予海藻玉壺湯加減治療,藥物組成:海藻30 g,昆布、貝母、當(dāng)歸各15 g,半夏、陳皮、川芎、連翹各10 g,青皮、甘草片各6 g。加減:胸悶不舒者,加郁金、香附、枳殼各10 g;納呆、便溏者,加白術(shù)、茯苓、山藥各10 g。1劑/d,煎取200 mL,早晚分服。

兩組均治療兩個(gè)月判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 中醫(yī)證候積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9],將患者主癥按照無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0、2、4、6分,次證按無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3分。中醫(yī)證候總積分與疾病嚴(yán)重程度呈正比。

5.2 癥狀緩解時(shí)間

統(tǒng)計(jì)兩組患者咽部異物感緩解時(shí)間、頸部不適感緩解時(shí)間。

5.3 甲狀腺激素、免疫功能

采用免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、TSH水平,試劑盒購(gòu)自上海極威生物科技有限公司。采用CytoFLEX S流式細(xì)胞儀[貝克曼庫(kù)爾特國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司]測(cè)定血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

5.4 CK19、MUC1

治療前后,采集靜脈血,采用BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀[芯起點(diǎn)基因科技(北京)有限公司]測(cè)定CK19、MUC1表達(dá)。若檢測(cè)到外周血CK19陽(yáng)性細(xì)胞或MUC1陽(yáng)性細(xì)胞即視為CK19或MUC1陽(yáng)性。

5.5 不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。若同一例患者出現(xiàn)2種以上不良反應(yīng),以最先出現(xiàn)的不良反應(yīng)為主,計(jì)為1例。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比

治療后,兩組患者中醫(yī)證候積分較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組痰結(jié)血瘀證DTC患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 分,

7.2 兩組癥狀緩解時(shí)間對(duì)比

治療后,治療組咽部異物感緩解時(shí)間、頸部不適緩解時(shí)間均短于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組痰結(jié)血瘀證DTC患者癥狀緩解時(shí)間對(duì)比

7.3 兩組治療前后甲狀腺激素對(duì)比

治療后,兩組患者血清FT3、FT4水平降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01);血清TSH水平升高(P<0.01),且治療組高于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組痰結(jié)血瘀證DTC患者治療前后甲狀腺激素對(duì)比

7.4 兩組治療前后免疫功能對(duì)比

治療后,兩組患者血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,且治療組高于對(duì)照組(P<0.01);血清CD8+降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組痰結(jié)血瘀證DTC患者治療前后免疫功能對(duì)比

7.5 兩組治療前后CK19、MUC1陽(yáng)性率對(duì)比

治療后,兩組患者CK19、MUC1陽(yáng)性表達(dá)率降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表5。

表5 兩組痰結(jié)血瘀證DTC患者治療前后CK19、MUC1陽(yáng)性率對(duì)比

7.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),χ2=4.33,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表6。

表6 兩組痰結(jié)血瘀證DTC患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 例

8 討 論

中醫(yī)學(xué)雖有“石癭”,但該病術(shù)后情況及病因病機(jī)并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因DTC患者手術(shù)中易耗氣血、傷津液,正氣虧損,氣、血、津液虧虛,故DTC術(shù)后多屬痰結(jié)血瘀證[10]。臨床治療時(shí)須兼顧扶正與祛邪,以益氣養(yǎng)陰、化瘀散痰為原則[11]?；钛芬缀臍鈩?dòng)血,應(yīng)用時(shí)少佐健脾補(bǔ)氣、養(yǎng)血之品,血為氣之母,使新血得生,舊血?jiǎng)t去,又可載氣至病所,養(yǎng)氣以助行氣;此外,心為五臟六腑之大主,可少佐養(yǎng)心安神重鎮(zhèn)之品,有助于情志的調(diào)暢,最終使氣行血榮,痰化結(jié)散,氣血津液臟腑調(diào)和,則病患可除。海藻玉壺湯方中海藻有化痰軟堅(jiān)之功效;昆布、陳皮疏肝理氣;當(dāng)歸、川芎相配理氣和調(diào),促進(jìn)癭病的消散;甘草片調(diào)和諸藥。全方共奏行氣活血之效[12-13]。方中海藻含有豐富的碘元素,是合成甲狀腺激素的重要原料,有利于調(diào)節(jié)DTC術(shù)后患者的甲狀腺激素水平,促進(jìn)臨床癥狀改善,與左甲狀腺素鈉片聯(lián)用可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),進(jìn)一步提升治療效果[14]。

免疫功能與甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),甲狀腺癌患者免疫功能均處于低下狀態(tài)[15]。海藻玉壺湯聯(lián)合左甲狀腺素鈉片可有效改善DTC術(shù)后患者免疫功能,與吳海濤等[16]研究結(jié)果基本一致。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,海藻中含有的海藻硫酸多糖能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng),促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2產(chǎn)生,而IL-2能夠使活化的T淋巴細(xì)胞分裂增殖,調(diào)節(jié)患者的免疫功能[17];海藻與貝母中含有的海帶多糖均可通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能調(diào)節(jié)DTC術(shù)后患者免疫功能[18]。此外,半夏所含多糖具有較強(qiáng)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)激活活性,能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-1,并激活自然殺傷細(xì)胞[19];當(dāng)歸中含有的當(dāng)歸醇能促進(jìn)胸腺T、B淋巴細(xì)胞的增殖[20];川芎中的有效成分川芎嗪能增強(qiáng)單核細(xì)胞吞噬功能,提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率,對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有積極作用[21]。

血行轉(zhuǎn)移是DTC的主要轉(zhuǎn)移途徑,與患者術(shù)后復(fù)發(fā)、預(yù)后密切相關(guān)[22]。CK19是上皮分化的特異性標(biāo)志,提示上皮來(lái)源腫瘤的轉(zhuǎn)移,現(xiàn)已作為甲狀腺癌外周血生物標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用;MUC1廣泛用于監(jiān)測(cè)循環(huán)微轉(zhuǎn)移[23]。海藻玉壺湯聯(lián)合左甲狀腺素鈉片可有效降低DTC術(shù)后患者的CK19、MUC1陽(yáng)性表達(dá)率,表明兩者聯(lián)合應(yīng)用有利于抑制DTC患者術(shù)后外周血微轉(zhuǎn)移。海藻中的海藻多糖可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、抑制新生血管形城和激活免疫機(jī)制等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。海藻玉壺湯中的川貝母含有豐富的生物堿,可調(diào)節(jié)血液黏度,促進(jìn)血液循環(huán),減少中性粒細(xì)胞脫落,抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,具有一定的抗腫瘤作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[24]表明,半夏具有抗腫瘤、抗炎等作用,在控制DTC術(shù)后患者病情進(jìn)展中也發(fā)揮一定的作用。

因長(zhǎng)期大劑量服用左甲狀腺素鈉片會(huì)增加患者心臟負(fù)荷,加重心肌缺血,所以應(yīng)對(duì)DTC患者用藥安全性尤為重視。海藻玉壺湯中海藻有降壓作用,還能降血脂、抗凝、抑制血小板聚集,減少因血壓過高對(duì)心臟造成的高負(fù)荷[25];半夏能增加冠脈血流量,降低心率,對(duì)心肌功能起到保護(hù)作用[26];當(dāng)歸能擴(kuò)張周圍血管,降低血壓,對(duì)心血管、冠脈血管均有擴(kuò)張作用,不僅能促進(jìn)造血功能,還能夠延長(zhǎng)血漿凝血時(shí)間[27];川芎中主要成分川芎嗪能降低患者血壓,減輕心肌后負(fù)荷,改善微循環(huán)[28]。故海藻玉壺湯有改善微循環(huán)、抗凝、強(qiáng)心的作用,能夠彌補(bǔ)長(zhǎng)期服用左甲狀腺素鈉片損害患者心臟的缺點(diǎn),安全性更高。但本研究因納入樣本量少、觀察時(shí)間短等原因可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚,還需進(jìn)一步開展藥物安全性研究分析。

綜上所述,海藻玉壺湯聯(lián)合左甲狀腺素鈉片可有效改善DTC術(shù)后患者甲狀腺功能、免疫功能及臨床癥狀,降低CK19、MUC1陽(yáng)性表達(dá),安全性良好。