青少年子宮內膜異位癥相關性疼痛的藥物及手術治療研究進展

摘要：子宮內膜異位癥（EM）是一種女性常見的慢性、炎癥性疾病。少部分EM發生于青少年時期，是造成青少年繼發性痛經最常見的原因。與育齡期患者相比，青少年EM相關性疼痛有其顯著特點，其治療方案亦需充分考慮到青少年的身心特點。目前臨床上對青少年EM認識不足，常造成診治不及時、不規范，危害青少年的身心健康。本文將結合國內外診治指南及新近研究成果，對青少年EM相關性疼痛的治療方案研究進展進行詳細綜述。

關鍵詞：青少年；子宮內膜異位癥；疼痛；繼發性痛經；慢性炎癥性疾病

中圖分類號：R711.71；R729" " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.037

文章編號：1006-1959（2024）07-0179-05

Research Progress on Drugs and Surgical Treatment of Endometriosis-related Pain in Adolescents

GUO De-kang1，LI Zhong-jun2，3，ZHONG Shu-lin2，3

（Department of Pediatric1，Department of Obstetrics and Gynecology2，Dongguan Key Laboratory of Major Diseases in Obstetrics

and Gynecology3，Affiliated Dongguan Hospital，Southern Medical University，Dongguan 523059，Guangdong，China）

Abstract：Endometriosis （EM） is a common chronic and inflammatory disease in women. A small part of EM occurs in adolescence， which is the most common cause of secondary dysmenorrhea in adolescents. Compared with patients of childbearing age， adolescent EM-related pain has its significant characteristics， and its treatment plan also needs to fully consider the physical and mental characteristics of adolescents. At present， the lack of clinical understanding of adolescent EM often leads to untimely and irregular diagnosis and treatment， which endangers the physical and mental health of adolescents. This article will combine the domestic and foreign diagnosis and treatment guidelines and recent research results to review the research progress of treatment options for adolescent EM-related pain in detail.

Key words：Adolescents;Endometriosis;Pain;Secondary dysmenorrhea;Chronic inflammatory diseases

基金項目：東莞市社會發展科技重點項目（編號：20221800906392）

作者簡介：郭德康（1976.10-），男，廣東東莞人，本科，副主任醫師，主要從事青少年疾病相關研究

通訊作者：鐘樹林（1984.11-），男，廣東廣州人，碩士，副主任醫師，主要從事子宮內膜異位癥相關研究

子宮內膜異位癥（endometriosis， EM）是指子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位，反復生長、浸潤、出血，引起疼痛、不孕及包塊等癥狀[1]。EM多見于育齡期女性，但亦有部分EM發生于青少年（10～19歲），成為臨床診治的難點。青少年EM是引起繼發性痛經最常見的病因，但臨床上常認知不足、診治不及時，影響青少年患者的生活質量和身心健康，并可能對后續生育健康造成不良影響。因青少年的生理和心理特點，其藥物和手術治療原則與育齡期患者有顯著差異[2]。本文將結合國內外診治指南及新近研究成果，對青少年EM相關性疼痛的藥物及手術治療研究進展進行綜述，旨在為青少年EM臨床規范診治提供參考，并為臨床相關研究提供依據。

1青少年EM相關性疼痛的特點

EM是造成青少年繼發性痛經最常見的原因。2022年Millischer AE等[3]研究顯示，在345例重度痛經的青少年中，經影像學診斷EM的比例占39.3%。Hirsch M等[4]研究顯示，在1011例存在痛經并行腹腔鏡檢查的青少年中，EM的患病率更是高達64.1%。由于青少年的身心特征，與育齡期患者相比，青少年EM相關性疼痛的表現有其顯著特征。青少年EM的癥狀以疼痛為主，主要表現為痛經，但常伴有非周期性腹痛、泌尿系癥狀、胃腸道癥狀、偏頭痛等多樣化的癥狀[5，6]。在育齡期EM中，卵巢型EM是最常見的類型；但在青少年中，最常見的是腹膜型EM，占72%（379/526），其次是卵巢型EM，占23%（119/526）[7]。同時，青少年EM更多見合并先天性生殖道畸形，梗阻性生殖道畸形（如處女膜閉鎖、陰道閉鎖、陰道斜隔等）容易引起經血逆流導致EM和痛經；非梗阻性畸形也增加EM的發生風險，目前病因尚不清楚[8]。另外，青少年女性相對缺乏生理衛生相關知識，又可能存在尷尬心理，羞于求助，影響學習、人際交往和心理健康。同時，由于患者年齡偏小，發病初期很少直接到婦科專科就診，初診醫生對該病的認知不足，不能及時診斷，因而常導致治療延遲或診治不規范[5]。

2藥物治療

關于青少年EM相關性疼痛的診斷和治療，目前尚缺乏高級別的循證醫學證據。國內外指南中關于青少年EM的建議多依據育齡期EM患者的研究結果提出[1，2，9]。腹腔鏡檢查是診斷EM的金標準，2022年歐洲人類生殖與胚胎學會（European Society of Human Reproduction and Embryology， ESHRE）指南推薦[2]，如果進行了腹腔鏡手術，應進行活檢來獲取組織學證據，但組織學陰性并不能排除EM的診斷。我國EM診治指南則建議，臨床診斷EM即可開始藥物治療，必要時行腹腔鏡手術明確診斷。青少年EM長期管理的目標主要是控制疼痛、保護生育、延緩進展、預防復發，其中疼痛的治療以藥物為主，并應充分考慮青少年的生長發育特點。

目前EM的藥物治療有以下選擇：非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug， NSAID），復方口服避孕藥（combined oral contraceptive， COC），口服孕激素類，左炔諾孕酮宮內緩釋系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system， LNG-IUS），促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin releasing hormone analogue， GnRH-a）及其他藥物類型等。

2.1 NSAID" NSAID類藥物主要通過抑制環氧化酶，減少前列腺素的生成，產生抗炎、鎮痛、解熱的作用，是治療EM相關性疼痛的常用藥物。國外指南推薦NSAID作為EM相關性疼痛的一線治療方案[9]。一般認為NSAID的安全性較高，但長期使用需警惕胃潰瘍、胃腸道出血，近來亦有青少年使用NASID導致急性腎損傷的報道[10]。

2.2 COC" COC通過負反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，降低機體雌激素水平，抑制排卵和子宮內膜生長，減少月經量和前列腺素分泌，降低宮腔壓力，緩解子宮痙攣，從而緩解疼痛。COC治療EM相關性疼痛效果良好，緩解率可達到75%～90%或以上[11]。在青少年患者中，COC的安全性良好，我國EM診治指南推薦連續或周期性COC作為16歲及以下EM患者的一線方案[1]。研究表明，青少年使用COC的健康風險很低，最常見的副反應是不規則出血。COC需要規律服藥，但青少年容易出現漏服藥的情況，這也導致不規則出血的風險升高[12]。雖然COC的安全性良好，在臨床工作中，部分青少年患者本人及家長對使用“避孕藥”存在顧慮，一定程度上限制了COC的使用。這需要與患者、家長充分溝通，提高其對疾病的認識，增強依從性。

2.3口服孕激素類" 孕激素類藥物可通過負反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，并作用于子宮內膜，使之發生蛻膜樣變，從而縮小EM病灶、緩解疼痛。常用的孕激素類藥物有地屈孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲羥孕酮、孕三烯酮、地諾孕素等。其中地諾孕素是一種新型的選擇性孕激素受體激動劑，經體內代謝可生成部分雌激素，一般認為對肝腎功能、代謝及骨量影響較小，在成人EM患者中使用廣泛[1]。但有研究指出[13]，EM患者術后使用地諾孕素12個月以上，仍然會出現骨量顯著減少，尤其是用藥的初始6個月明顯。因此，在年輕女性，尤其在骨量未達峰值的青少年中，應謹慎使用。

2.4 LNG-IUS" LNG-IUS是一種放置于宮腔內的孕激素緩釋體系，以20 μg/d的速率持續釋放高效孕激素，可在宮腔局部形成高濃度的孕激素環境，拮抗子宮內膜增生，使子宮內膜腺體萎縮、變薄，減少月經量、抑制前列腺素合成，緩解痛經[14]。LNG-IUS用于治療育齡期EM的效果已得到大量研究證實。2013年，Yoost J等[15]的一項回顧性隊列研究指出，在病理確診的青少年EM患者中，使用LNG-IUS可有效緩解疼痛癥狀，證明LNG-IUS治療青少年EM的有效性。關于青少年使用LNG-IUS的安全性，Sinning KM等[16]將放置LNG-IUS的青少年與成人進行對比，發現青少年在放置過程中出現疼痛的發生率更高，疼痛程度更嚴重，需要進行鎮痛處理的比例也更高，但未出現其他嚴重并發癥。由于LNG-IUS使用方便、效果良好、安全性高，該研究仍推薦在青少年中使用LNG-IUS。美國、歐洲及我國專家共識均推薦LNG-IUS可作為青少年的避孕選擇，進一步說明其安全性、耐受性良好[17，18]。但在我國，LNG-IUS獲批的適應證僅包括避孕和月經過多[17]，部分臨床醫生對于超說明書用藥存在一定的顧慮。青少年患者及家長對于使用宮內節育系統的接受度也較低，在一定程度上限制其臨床應用。

2.5 GnRH-a" GnRH-a是天然促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone， GnRH）的類似物，主要通過抑制垂體分泌促性腺激素，降低體內雌激素水平，造成“假絕經”狀態，從而抑制EM病灶的增殖，緩解EM相關癥狀，改善EM患者輔助生殖結局[19]。長期使用GnRH-a可導致明顯的潮熱、出汗、抑郁等癥狀[20]，并伴有骨質丟失、骨密度下降[21]，需“反向添加”小劑量雌激素以緩解圍絕經期癥狀及保護骨密度[22]。我國EM診治指南推薦16歲以上的患者可考慮使用GnRH-a[1]。但關于GnRH-a用于治療青少年EM的有效性及安全性，目前尚缺乏高質量的循證醫學證據，在臨床中較少用于青少年EM的治療。

2.6其他藥物" EM的長期控制和預防復發依然是臨床的難點，目前臨床也使用其他藥物來治療EM相關性疼痛，包括GnRH拮抗劑、芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素或孕激素受體調節劑、植物藥、中藥方劑等。GnRH拮抗劑可顯著抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，降低體內雌激素水平，延緩EM病情進展，明顯緩解EM相關疼痛，降低復發率，同時不會引起GnRH-a的“點火效應”（flare effect），應用于EM的治療具有一定優勢[23]。芳香化酶抑制劑（如來曲唑）可通過抑制芳香化酶活性，減少雌激素的生成[24]。一些中藥復方制劑（如桂枝茯苓湯劑、失笑散等）抑制炎癥、緩解EM相關性疼痛的效果也得到證實[25，26]。此外，在研究中的治療方案還包括多巴胺激動劑、維生素D3、催產素受體抑制劑、多西環素、姜黃素、褪黑素、異維甲酸、貝伐單抗、羅格列酮等[20]。但目前，關于這些藥物治療EM的效果和安全性的研究均在育齡期EM患者中進行，尚缺乏針對青少年EM的數據。

3手術治療和生育力保護

3.1手術治療" 在婦科學界，對于有生育要求的EM患者手術治療的指征和時機，一直存在爭議。EM是一種慢性炎癥性疾病，疾病的進展會加重盆腔粘連，造成輸卵管扭曲、梗阻，破壞卵巢皮質，引起卵巢儲備功能和卵巢反應性下降[27]。但手術不能完全恢復盆腔結構，還可能會加重卵巢組織的損傷和丟失，進一步降低卵巢儲備；EM復發率高，數年內可能需再次手術[28]。對于青少年EM患者這個特殊群體，更應謹慎掌握手術的指征和時機。在臨床實踐中，往往更傾向于藥物保守治療。EHSRE指南強調[2]，如青少年EM患者存在明確手術指征時，應由有經驗的醫生進行腹腔鏡手術，術中盡量切除所有異位病灶，術后進行藥物治療，以降低復發風險。此外，青少年EM合并生殖道和泌尿系畸形者相對多見。因此，術前需全面評估，術中酌情處理泌尿生殖道畸形。

3.2手術治療的生育力保護原則" 在EM的手術治療過程中，卵巢子宮內膜異位囊腫的剝除、電凝止血、縫合不恰當等操作，均可能造成醫源性損傷，使卵巢儲備功能進一步降低，影響青少年EM患者將來的生育力。EM手術治療的目的是切除病灶、恢復解剖、促進生育[1]。對于未生育的青少年EM患者，術前需充分評估，結合患者的年齡、卵巢儲備、病灶位置和大小、癥狀等因素綜合分析，把握手術指征，術中精細操作，保護卵巢血供，減少卵巢皮質的損失，避免能量器械的損傷，術后規范管理，定期隨訪，避免再次手術，力求在切除病灶、緩解癥狀的同時，盡可能保護生育力[29]。

3.3青少年EM的生育力保存" 大量研究表明，EM患者腹腔、卵巢局部、在位子宮內膜均存在炎癥及免疫微環境異常，慢性炎癥狀態持續損傷卵巢，損傷卵巢儲備功能[30]。EM的手術（尤其是存在卵巢EM病灶者）則可能進一步導致卵巢儲備下降[31]。隨著生育力保存技術的成熟和應用，關于未生育的EM患者的生育力保存問題，學術界存在激烈討論。嚴重和復發性的EM是生育力保存的指征[32]，這強調了在EM患者中進行生育力保存的重要性。中華醫學會生殖醫學分會2021年《生育力保存中國專家共識》提出，手術后復發的雙側卵巢子宮內膜異位囊腫是女性生育力保存的指征之一[33]。ESHRE指南指出[2]，青少年EM患者進行生育力保存的真正獲益、安全性和指征尚不明確，但認為應該向青少年患者告知疾病和手術對卵巢的危害，可能影響未來的生育力，并告知存在生育力保存的可能性。

2022年，針對EM患者群體，中華醫學會發布《子宮內膜異位癥患者生育力保護的中國專家共識》[29]，指出對于已經存在卵巢功能低下、或存在卵巢衰竭風險的EM患者，在進行雙側或者復發的卵巢病灶手術前，應向患者及家屬充分交待相關風險，并提供生育力保存的咨詢。但在臨床實踐中，許多機構不具備生育力保存的技術和資質，主診醫生對生育力保存的認知不足。關于EM患者生育力保存的時機、具體指征以及生育力保存方式等重要問題，尚缺乏高質量的臨床研究證據。因此目前進行生育力保存的青少年EM患者為數不多。

4總結與展望

目前，臨床上對于青少年EM的認知仍存在不足，常出現診斷延遲、治療欠規范、隨訪不嚴密等問題，危害患者的身心健康。該疾病的診治涉及到兒科、婦科、生殖科等多學科范疇，對學科間的溝通和協作提出要求。近年來，部分醫院建立少兒婦科亞專科，有助于對這一特殊群體進行及時的診斷的治療，并予規范管理。同時，需結合青少年患者的身心特點，進行健康教育，并促進家庭和學校在青少年女性生理衛生教育中發揮作用。此外，強調生育力保護和生育力保存，是青少年EM的治療和管理的重點、難點，也是進一步研究的重要方向。

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收稿日期：2023-03-05；修回日期：2023-03-15

編輯/肖婷婷