調(diào)控牙本質(zhì)形成相關(guān)信號(hào)通路的研究現(xiàn)狀

摘要：牙本質(zhì)是構(gòu)成牙體的重要硬組織，其形成受到嚴(yán)格的基因遺傳調(diào)控。掌握這個(gè)龐大的基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)有利于闡明牙本質(zhì)發(fā)育、再生和修復(fù)過程的分子機(jī)制，進(jìn)一步開發(fā)牙本質(zhì)相關(guān)疾病的新型研究思路和治療方式，幫助解決人類的牙齒疾病。針對(duì)調(diào)控牙本質(zhì)形成的生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子等信號(hào)分子，本綜述對(duì)于調(diào)控牙本質(zhì)形成的信號(hào)通路和基因進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，以期為牙本質(zhì)發(fā)育研究和疾病治療提供理論和實(shí)驗(yàn)參考。

關(guān)鍵詞：信號(hào)通路；成牙本質(zhì)細(xì)胞；牙本質(zhì)

中圖分類號(hào)：R781.3" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.07.035

文章編號(hào)：1006-1959（2024）07-168-05

Research Progress of Signaling Pathways on Regulating Dentinogenesis

WU Yin-lin1，ZENG Guo-jin2，WANG Qing-long2，SUN Mei-qun1，LIU Yu-dong1

（Department of Basic Medicine1，Department of Stomatology2，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，Anhui，China）

Abstract：Dentin is an important hard tissue of the tooth. Dentinogenesis is strictly under genetic regulation. Mastering this huge network of regulation system is beneficial to elucidate the molecular mechanism of dentin development， regeneration and repair， and further develop novel research ideas and treatment methods for dentin related diseases， which will help to solve some dental diseases. Aiming at the growth factors， transcription factors and other signaling molecules that regulate dentin formation， this review systematically summarizes the signaling pathways and genes that regulate dentin development and provides theoretical and experimental references for dentin development research and disease treatment.

Key words：Signaling pathway;Odontoblast;Dentin

基金項(xiàng)目：1.安徽省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（編號(hào)：KJ2021A0817）；2.安徽省研究生學(xué)術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目（編號(hào)：2022xscx126）；3.安徽省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（編號(hào)：S202010367058）

作者簡(jiǎn)介：吳印林（1999.6-），男，重慶人，碩士研究生，主要從事牙齒發(fā)育相關(guān)研究

通訊作者：劉玉東（1987.1-），男，安徽滁州人，博士，講師，主要從事組織和器官發(fā)育與再生相關(guān)研究

牙本質(zhì)（dentin）是一種構(gòu)成牙體組織主體結(jié)構(gòu)的多孔礦化物質(zhì)，其冠部和根部表面分別由牙釉質(zhì)（enamel）和牙骨質(zhì)（cementum）覆蓋，內(nèi)層為含牙髓的牙髓腔，是抵御外部感染因子破壞牙髓（pulp）、保護(hù)牙齒的第二道屏障。成牙本質(zhì)細(xì)胞（odontoblast）是牙髓內(nèi)含有間充質(zhì)衍生的特殊細(xì)胞，它們?cè)谡麄€(gè)牙齒形成中負(fù)責(zé)牙本質(zhì)的分泌。牙本質(zhì)的形成過程首先由靠近上皮-間充質(zhì)界面的牙乳頭和內(nèi)釉上皮中之間無(wú)細(xì)胞區(qū)的未分化間充質(zhì)細(xì)胞增殖分化形成前成牙本質(zhì)細(xì)胞（preodontoblast），然后完全分化為成熟的成牙本質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步形成前牙本質(zhì)（predentin），最終礦化為成熟牙本質(zhì)[1，2]。目前報(bào)道調(diào)控牙本質(zhì)形成的通路和信號(hào)分子研究數(shù)據(jù)較多，但是系統(tǒng)總結(jié)較少，本文對(duì)調(diào)控成牙本質(zhì)細(xì)胞分化和牙本質(zhì)發(fā)育的主要信號(hào)通路，如Wnt信號(hào)通路、TGF-β/BMP信號(hào)通路、Dmp-1/Dspp信號(hào)分子、Runx2/Nfic/Osx信號(hào)分子與信號(hào)分子的相互關(guān)系進(jìn)行總結(jié)，以期為治療牙本質(zhì)發(fā)育、再生和牙本質(zhì)疾病的研究提供參考。

1信號(hào)通路

1.1 Wnt通路" Wnt家族是一組富含半胱氨酸保守序列的分泌型糖蛋白，可以調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、器官發(fā)生、細(xì)胞增殖、分化、凋亡、衰老，維持干細(xì)胞多向分化能力并決定組織極性。根據(jù)其傳導(dǎo)方式分為經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。已證明經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與從胚胎到出生后牙齒發(fā)育的每一個(gè)階段，伴隨牙本質(zhì)形成的全過程。Bae CH等[3]運(yùn)用轉(zhuǎn)基因小鼠（OC-Cre；Wls-/-）特異性破壞Wntless（細(xì)胞中Wnt蛋白分泌所必需的伴侶蛋白），使小鼠牙本質(zhì)減少，成牙本質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，Wnt10、Axin2、β-catenin、Ⅰ型膠原蛋白（Colla-1）、牙本質(zhì)唾液蛋白（Dsp）和成熟牙本質(zhì)標(biāo)記物（Phex）蛋白表達(dá)減少，表明成牙本質(zhì)細(xì)胞中Wnt活性降低阻礙牙本質(zhì)的形成。β-catenin信號(hào)分子作為Wnt/β-catenin信號(hào)通路的核心成分，在牙齒發(fā)育中具有關(guān)鍵作用。Zhang R等[4]在特異性敲除β-catenin小鼠（Oc-Cre；Ctnnb1-/-）發(fā)現(xiàn)牙本質(zhì)形成障礙，伴隨前成牙本質(zhì)細(xì)胞的增殖緩慢，根間成牙本質(zhì)細(xì)胞不分化，成牙本質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記基因Col1a-1、Dspp、骨鈣素（Oc）表達(dá)減少。相反，在特異性穩(wěn)定表達(dá)β-catenin小鼠觀察到牙本質(zhì)大量形成，牙本質(zhì)層增寬，Col1a-1、Dspp和前牙本質(zhì)標(biāo)記基因Biglycan和PC-1表達(dá)增加。可見，在牙本質(zhì)發(fā)育過程中β-catenin調(diào)節(jié)牙本質(zhì)形成。

在急性牙本質(zhì)創(chuàng)傷的小鼠模型中，利用Wnt3a蛋白的脂質(zhì)體強(qiáng)化牙髓中Wnt信號(hào)可以刺激基質(zhì)分泌，增加修復(fù)性牙本質(zhì)的形成，強(qiáng)化牙髓修復(fù)反應(yīng)[1]。Zaugg LK等[5]在牙髓暴露的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，利用小分子GSK3抑制劑刺激經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)活性可以顯著增加損傷處修復(fù)性牙本質(zhì)形成，達(dá)對(duì)照組的數(shù)倍。可見，為了保護(hù)牙髓，Wnt反應(yīng)性牙髓細(xì)胞迅速分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞，分泌基質(zhì)，形成新牙本質(zhì)，表明經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)修復(fù)性牙本質(zhì)產(chǎn)生。

非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路通過非經(jīng)典Wnt配體，如Wnt5a和Wnt11，觸發(fā)β-catenin非依賴性途徑。Ma Y等[6]研究表明，Wnt5a或Ror2突變小鼠從胚胎期開始就表現(xiàn)出牙齒發(fā)育遲緩，牙本質(zhì)形成明顯減少，成牙本質(zhì)細(xì)胞分化延遲，表明非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路參與調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育和成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化。總之，經(jīng)典和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路調(diào)控牙本質(zhì)形成，Wnt和β-catenin誘導(dǎo)牙本質(zhì)層增厚，刺激修復(fù)性牙本質(zhì)的產(chǎn)生。

1.2 TGF-β/BMP信號(hào)通路" 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是一種信號(hào)調(diào)節(jié)因子，其受體存在體內(nèi)所有的細(xì)胞中，可在單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。目前已經(jīng)證明TGF-β具有3種同種型（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），在體外培養(yǎng)的牙髓細(xì)胞中顯示TGF-β1增加牙髓細(xì)胞礦化能力和ALP活性，上調(diào)Dspp、Colla-1、骨形成蛋白（Opn）表達(dá)；同時(shí)Yu S等[7]在牙尖乳頭干細(xì)胞體外培養(yǎng)中顯示TGF-β2增加Dspp和Dmp-1的表達(dá)，TGF-β1增強(qiáng)骨唾液酸蛋白（Bsp）的表達(dá)，由此可見TGF-β1和TGF-β2可誘導(dǎo)干細(xì)胞向成牙本質(zhì)細(xì)胞分化。此外，特異性敲除轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體2（TGF信號(hào)通路的編碼跨膜受體）小鼠（Osx-Cre；Tgf-br2-/-）牙齒發(fā)育存在明顯缺陷，組織礦化程度低[8，9]。特異性敲除Tgf-br2小鼠（Ocn-Cre；Tgfbr2-/-）的根間牙本質(zhì)形成減少，成牙本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，出現(xiàn)異位成骨[10]。以上研究足以表明TGF-β是一種調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育和成牙本質(zhì)細(xì)胞分化的重要信號(hào)分子。

TGF-β/BMP信號(hào)通路是調(diào)控牙本質(zhì)形成的重要通路，破壞該通路可以使成本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，牙本質(zhì)形成減少，礦化延遲，并與Wnt信號(hào)通路相互誘導(dǎo)共同調(diào)節(jié)根間牙本質(zhì)發(fā)育。Jani P等[11]研究表明特異性敲除Bmp2和Bmp4小鼠牙本質(zhì)明顯減少，前牙本質(zhì)層增寬，Dspp、Dmp-1、Bsp表達(dá)減少。特異性過表達(dá)Bmp拮抗劑gremlin觀察到小鼠牙本質(zhì)變薄，在牙髓細(xì)胞體外培養(yǎng)中顯示gremlin抑制Bmp4介導(dǎo)Dspp的表達(dá)，表明抑制Bmp信號(hào)分子阻礙牙本質(zhì)正常發(fā)育，Bmp與受體相互作用通過經(jīng)典Smad（BMP配體、受體和Smads）和非經(jīng)典Smad信號(hào)通路（MAPK）調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)[12]。有學(xué)者[13]特異性敲除Bmpr1a導(dǎo)致小鼠牙本質(zhì)變薄，Osx和Dspp表達(dá)降低，而恢復(fù)Smad活性挽救敲除小鼠的牙本質(zhì)異常發(fā)育。特異性敲除Smad4（TGF-β/Bmp信號(hào)通路的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)）導(dǎo)致小鼠牙本質(zhì)變薄，出現(xiàn)異位骨樣結(jié)構(gòu)[14]，此外，Kim TH等[15]分別在Dspp、Oc、Col1a1啟動(dòng)子下特異性敲除Smad4發(fā)現(xiàn)3種敲除小鼠的牙本質(zhì)層均變薄，成牙本質(zhì)細(xì)胞中Dspp、Oc、Col1a-1表達(dá)降低，表明經(jīng)典BMP-Smad信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)牙本質(zhì)發(fā)育，牙本質(zhì)發(fā)育依賴經(jīng)典Smad信號(hào)的TGF-β/BMP信號(hào)通路傳導(dǎo)。特異性敲除p38MAPK小鼠成牙本質(zhì)細(xì)胞分化受損，牙尖發(fā)育異常[16]，在牙本質(zhì)修復(fù)過程中，激活p38MAPK信號(hào)通路可增強(qiáng)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化和修復(fù)性牙本質(zhì)的形成[17]，可見依賴于MAPK信號(hào)的非經(jīng)典TGF-β/BMP信號(hào)通路也調(diào)節(jié)牙本質(zhì)形成，TGF-β/Bmp信號(hào)通路對(duì)于依賴于上皮-間充質(zhì)相互作用的牙齒發(fā)育至關(guān)重要。Yang J等[18]研究表明，Bmp-2可刺激牙髓細(xì)胞β-catenin表達(dá)，增加TOP flash值，使用DKK1阻斷經(jīng)典Wnt信號(hào)后，Bmp-2仍然增加TOP flash值，促進(jìn)細(xì)胞分化，可見在牙髓細(xì)胞分化過程中Bmp-2可激活經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路。上調(diào)間充質(zhì)Wnt/β-catenin信號(hào)破壞Axin2和Runx2之間的平衡，可激活Bmp、Wnt、Runx2、Bmp-4和Smad4途徑誘導(dǎo)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)牙本質(zhì)發(fā)育[19]，所以機(jī)體不僅可以通過直接抑制牙源性基因，還可以通過誘導(dǎo)牙上皮細(xì)胞中Wnt和Bmp拮抗劑來(lái)抑制基因的表達(dá)調(diào)控導(dǎo)致牙本質(zhì)的異常發(fā)育。Zhang R等[10]特異性破壞TGF-β導(dǎo)致小鼠牙齒Wnt信號(hào)上調(diào)，Wnt6、Wnt10a、Tcf-1和Axin2表達(dá)增加，特異性敲除2型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體失活的小鼠Wntless（Ocn-Cre；Tgfbr2-/-；Wls-/-）或特異性過表達(dá)Wnt拮抗劑Dkk1（Ocn-Cre；Tgfbr2-/-；ROSA26Dkk1）致使Wnt信號(hào)傳導(dǎo)被抑制，發(fā)現(xiàn)根間β-catenin、Col1a-1和Ocn表達(dá)下降、Dspp不表達(dá)、成牙本質(zhì)細(xì)胞分化嚴(yán)重受阻，表明TGF-β信號(hào)分子與Wnt信號(hào)分子協(xié)同調(diào)節(jié)根間成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，保證β-catenin以及下游基因表達(dá)的完整性。

1.3 DMP-1/DSPP信號(hào)分子" 牙本質(zhì)唾液磷蛋白（Dspp）是一種由成牙本質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)的非膠原性細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。有研究顯示[20，21]，Dspp突變小鼠牙本質(zhì)變薄，牙本質(zhì)小管生長(zhǎng)緩慢，Dspp、Bmp2、Wnt表達(dá)受阻，表明Dspp突變破壞牙本質(zhì)發(fā)育的分子協(xié)調(diào)框架。Lim D等[20]利用轉(zhuǎn)基因構(gòu)建體（BAC-Dspp）在Dspp敲除背景下直接產(chǎn)生分別含5%和25%PP（DSPP前體蛋白的裂解產(chǎn)物）的兩個(gè)BAC-DSPP轉(zhuǎn)基因小鼠，觀察到含25%PP小鼠可以完全恢復(fù)牙本質(zhì)異常，但含5%PP小鼠只能部分恢復(fù)牙本質(zhì)異常，表明Dspp分子以劑量依賴方式調(diào)節(jié)牙本質(zhì)形成，并且通過介導(dǎo)其他基因或被其他基因介導(dǎo)來(lái)調(diào)控牙本質(zhì)。

牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白（Dmp-1）是一種在牙本質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的負(fù)責(zé)分泌基質(zhì)的非膠原蛋白。Dmp-1缺失小鼠（Dmp-1-/-）牙本質(zhì)減少，前牙本質(zhì)層增厚，Dspp表達(dá)下降。根據(jù)Dmp-1-/-小鼠的牙齒異常表型與Dspp-/-小鼠相似度，并且Dspp在Dmp-1-/-小鼠中表達(dá)降低，推測(cè)Dspp在牙本質(zhì)形成過程中受到Dmp-1的調(diào)節(jié)。Jani PH等[22]利用Dmp-1-/-小鼠與Col1a1啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)正常Dspp小鼠雜交，產(chǎn)生Dmp-1敲除背景下表達(dá)Dspp轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)雜交后的小鼠挽救了牙齒的異常表型，表明Dspp是Dmp-1在牙本質(zhì)形成中的下游效應(yīng)分子，且直接調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育。

從以上研究可知，DMP-1/DSPP信號(hào)分子是調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育的關(guān)鍵蛋白，Wnt和TGF-β/BMP信號(hào)通路可通過控制Dmp-1和Dspp直接調(diào)控牙本質(zhì)。當(dāng)這兩個(gè)分子表達(dá)障礙時(shí)，牙本質(zhì)表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢，厚度減少，伴隨前牙本質(zhì)層增厚。

1.4 Nfic信號(hào)分子" 核因子I（Nfi）家族由一組與特定DNA序列結(jié)合的蛋白質(zhì)組成，包括Nfi-a、Nfi-b、Nfi-c和Nfi-x四個(gè)成員，主要在成牙本質(zhì)細(xì)胞和前成牙本質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。Lee HK等[23]研究表明Nfic敲除小鼠（Nfic-/-）根間牙本質(zhì)變薄，牙根形成早期成牙本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，根間Dmp-1和Dspp蛋白不表達(dá)，可見Nfic敲除嚴(yán)重影響小鼠根間牙本質(zhì)發(fā)育和成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，Nfic通過介導(dǎo)Dmp-1和Dspp促進(jìn)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化。在成牙本質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)Nfic促進(jìn)細(xì)胞礦化能力，增加Klf4（調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的Klf家族之一）和Dspp基因和蛋白表達(dá)，相反運(yùn)用siRNA敲低Nfic導(dǎo)致Klf4啟動(dòng)子活性降低，Lee HK等[23]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Nfic直接與Klf4啟動(dòng)子結(jié)合，通過增強(qiáng)成牙本質(zhì)細(xì)胞Klf4轉(zhuǎn)錄促進(jìn)Dmp-1和Dspp的表達(dá)，可見Nfic-Klf4-Dmp-1-Dspp信號(hào)通路是一條控制成牙本質(zhì)細(xì)胞分化的通路。

Nfic和TGF-β1信號(hào)相互作用共同調(diào)節(jié)牙本質(zhì)發(fā)育的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，研究表明Nfic信號(hào)中斷導(dǎo)致小鼠根間牙本質(zhì)發(fā)育異常，TGF-β1表達(dá)升高，TGF-β1降低成牙本質(zhì)細(xì)胞Nfic和牙本質(zhì)形成相關(guān)基因的表達(dá)。特異性敲除Smad4小鼠牙齒中Nfic表達(dá)也下降；進(jìn)一步研究表明Nfic可通過刺激Dspp調(diào)節(jié)人類根尖牙乳頭干細(xì)胞（hSCAPs）分化，敲除hSCAPs的Nfic可顯著抑制Dspp表達(dá)，經(jīng)TGF-β1處理的hSCAPs、Nfic表達(dá)顯著上調(diào)[24]，說明在牙本質(zhì)發(fā)育和分化發(fā)育過程中Nfic信號(hào)與TGF-β1信號(hào)相互作用介導(dǎo)Dspp信號(hào)調(diào)節(jié)牙本質(zhì)。

Nfic調(diào)節(jié)牙本質(zhì)發(fā)育的重要信號(hào)分子，可與TGF-β共同調(diào)控牙齒發(fā)育，破壞Nfic基因可使Dmp-1和Dspp表達(dá)下降，成牙本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，最終導(dǎo)致牙本質(zhì)變薄，牙齒發(fā)育障礙。

1.5 Runx2信號(hào)分子" Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）通過調(diào)節(jié)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)控牙本質(zhì)形成。相關(guān)研究顯示[25，26]，Runx2敲除小鼠（Runx2-/-）成牙本質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，分化受損，牙齒發(fā)育停滯在萌芽階段。在Col1a-1或Dspp啟動(dòng)子控制下過表達(dá)Runx2觀察到小鼠牙本質(zhì)異常變化，前牙本質(zhì)層雜亂無(wú)序，出現(xiàn)骨基質(zhì)樣結(jié)構(gòu)，隨著鼠齡的增加成牙本質(zhì)細(xì)胞高柱狀結(jié)構(gòu)改變愈發(fā)嚴(yán)重，到晚期Dspp表達(dá)下降，但早期Dspp表達(dá)上升[27]，可見Runx2即抑制成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化，也促進(jìn)未成熟的成牙本質(zhì)細(xì)胞Dspp轉(zhuǎn)錄，表明不同時(shí)期的成牙本質(zhì)細(xì)胞Runx2對(duì)其影響不同，Runx2過表達(dá)可誘導(dǎo)成牙本質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)骨分化，阻礙牙本質(zhì)發(fā)育。

研究顯示[27]，Runx2過表達(dá)誘導(dǎo)前成牙本質(zhì)細(xì)胞中Dspp蛋白表達(dá)，降低成熟成牙本質(zhì)細(xì)胞中Dspp蛋白的表達(dá)，Dspp異常擾亂成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，打破Runx2信號(hào)在牙本質(zhì)的正常調(diào)控系統(tǒng)。在牙髓細(xì)胞牙源性分化過程中顯示TGF-β和Runx2表達(dá)上升，敲除β-catenin分化受阻，Runx2蛋白表達(dá)減少，β-catenin與Runx2啟動(dòng)子的結(jié)合減少。相反，利用LiCl誘導(dǎo)β-catenin后，Runx2蛋白表達(dá)增多[28]，表明β-catenin可通過激活Runx2增加Dspp表達(dá)，增強(qiáng)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化。有報(bào)道顯示[26]，Runx2敲除導(dǎo)致部分Wnt抑制劑下調(diào)和成牙本質(zhì)細(xì)胞部位典型Wnt信號(hào)的上調(diào)，推測(cè)可能與不同的發(fā)育階段有關(guān)。

綜上，Runx2分子通過影響成牙本質(zhì)細(xì)胞分化和阻礙下游基因的表達(dá)，調(diào)控牙本質(zhì)形成，Runx2過表達(dá)可誘導(dǎo)成牙本質(zhì)細(xì)胞過度轉(zhuǎn)骨分化，敲低Runx2表達(dá)導(dǎo)致成牙本質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，分化受阻。

1.6 Osx信號(hào)分子" Osterix（Osx，一種含鋅指的轉(zhuǎn)錄因子）作為Runx2和Nfic信號(hào)的下游作用分子[33]，參與調(diào)節(jié)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)。有學(xué)者[29，30]特異性敲除Osx的小鼠（Colla-1-Cre；Osx-/-或OC-Cre；Osx-/-）顯示牙本質(zhì)發(fā)育不全，成牙本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，Colla-1、Oc、Dspp、Dmp-1不表達(dá)，表明Osx信號(hào)調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育和成牙本質(zhì)細(xì)胞分化。Nfic-/-小鼠牙根中Osx表達(dá)減少，Nfic表達(dá)質(zhì)粒在成牙本質(zhì)細(xì)胞中瞬時(shí)轉(zhuǎn)染顯示Osx表達(dá)依賴性增加[29]，在Osx敲除小鼠中Runx2正常表達(dá)，而在Runx2敲除小鼠的骨骼中Osx表達(dá)下降，足以說明Osx是Runx2和Nfic的關(guān)鍵下游分子之一，有理由推測(cè)Runx2和Nfic信號(hào)分子通過Osx介導(dǎo)調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育，相關(guān)機(jī)制還待進(jìn)一步研究。

在牙本質(zhì)發(fā)育過程中Bmp-2敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠Osx表達(dá)下降，Osx敲除會(huì)導(dǎo)致Dspp表達(dá)下降，Osx過表達(dá)會(huì)增強(qiáng)Dspp啟動(dòng)子活性，從而上調(diào)Dspp表達(dá)，促進(jìn)成牙本質(zhì)細(xì)胞分化[30，31]，可見Bmp-2通過Osx介導(dǎo)Dspp表達(dá)，調(diào)節(jié)牙本質(zhì)分泌。Lee MH等[32]利用放線菌酮實(shí)驗(yàn)表明Bmp-2誘導(dǎo)Osx表達(dá)過程中需要新的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，Dlx5敲除后，Osx表達(dá)下降，可見Dlx5可減弱Bmp-2對(duì)Osx的誘導(dǎo)作用，Bmp-2信號(hào)分子先與細(xì)胞膜受體相互作用誘導(dǎo)Dlx5表達(dá)，然后Dlx5誘導(dǎo)Osx表達(dá)；進(jìn)入細(xì)胞核并與Dspp啟動(dòng)子中的靶位點(diǎn)結(jié)合；然后刺激Dspp轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)牙本質(zhì)相關(guān)蛋白表達(dá)，可見Bmp-2-Dlx5-Osx-Dspp信號(hào)通路是一條參與調(diào)控牙本質(zhì)形成的通路。

Osx分子是參與調(diào)控牙本質(zhì)形成的重要信號(hào)分子，可介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路的下游基因或直接作為下游基因控制牙本質(zhì)發(fā)育，破壞Osx分子導(dǎo)致成牙本質(zhì)細(xì)胞分化障礙，牙本質(zhì)發(fā)育不全。

2總結(jié)

成牙本質(zhì)細(xì)胞分化和牙本質(zhì)形成是一個(gè)多維度的階段性過程，由多條信號(hào)通路共同介導(dǎo)，各個(gè)信號(hào)分子彼此調(diào)控、相互作用，構(gòu)成一個(gè)基因信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，例如Wnt信號(hào)通路可誘導(dǎo)牙本質(zhì)形成增厚，刺激修復(fù)性牙本質(zhì)的產(chǎn)生；破壞TGF-β/BMP信號(hào)通路導(dǎo)致成本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，牙本質(zhì)形成減少，礦化延遲；Dmp-1和Dspp分子以劑量依賴方式調(diào)節(jié)牙本質(zhì)形成，并作為Wnt和TGF-β/BMP信號(hào)通路下游基因直接調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育；Bmp、Runx2和Nfic信號(hào)分子通過Osx介導(dǎo)Dmp-1/Dspp調(diào)控牙本質(zhì)發(fā)育，破壞以上信號(hào)的表達(dá)均可導(dǎo)致牙本質(zhì)發(fā)育異常。希望未來(lái)可以通過進(jìn)一步的研究，將調(diào)控牙本質(zhì)形成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)不斷地?cái)U(kuò)大完善，并逐漸深入到牙齒的再生機(jī)制的研究，也希望本文可以為分子機(jī)制和疾病治療提供準(zhǔn)確的理論依據(jù)和新的研究思路。

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收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-05-08

編輯/王萌