可吸收鎂合金在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀與展望

摘要：可吸收鎂合金具有良好的生物相容性、生物降解性和力學(xué)性能，使其成為理想的生物醫(yī)學(xué)材料，目前在骨科及心血管領(lǐng)域已有一定的應(yīng)用。然而，可吸收鎂合金仍面臨著生物降解性和耐腐蝕性之間的平衡、力學(xué)性能和組織相容性適配等方面的挑戰(zhàn)。重點(diǎn)綜述了可吸收鎂合金在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、存在的問題與挑戰(zhàn)、可能的改進(jìn)方案，并對未來應(yīng)用做了展望。

關(guān)鍵詞：鎂合金；生物醫(yī)學(xué)；生物相容性

中圖分類號：TG 174; R 318.08 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

隨著生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，對可吸收材料的需求也日益增長。目前的可吸收植入物主要由可吸收聚合物和生物陶瓷制成。然而，聚合物的機(jī)械強(qiáng)度和陶瓷的脆性往往限制了它們作為承重裝置的應(yīng)用[1]。相比目前廣泛的的金屬材料，可吸收鎂合金在生物醫(yī)學(xué)中具有很大的優(yōu)勢，例如能夠促進(jìn)組織再生和修復(fù)，同時避免了二次手術(shù)等。可吸收鎂合金作為一種新型生物醫(yī)學(xué)材料，在生物相容性、可降解性以及力學(xué)性能等方面具備獨(dú)特的特點(diǎn)，因此受到了廣泛的關(guān)注和研究[2-3]。然而，盡管可吸收鎂合金的研究和應(yīng)用前景被廣泛認(rèn)可，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍面臨著一系列挑戰(zhàn)。例如，如何精確控制合金在體內(nèi)的降解速率以匹配組織愈合的速度，以及如何進(jìn)一步提高其抗腐蝕能力和生物相容性。本文綜述了可吸收鎂合金在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的現(xiàn)狀及優(yōu)勢、挑戰(zhàn)和可能的改進(jìn)方案，并對可吸收鎂合金的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 可吸收鎂合金的優(yōu)勢

在骨科醫(yī)用植入物的設(shè)計(jì)中，力學(xué)性能是必須考慮的基本參數(shù)之一[4]。鎂合金的彈性模量約為35～69 GPa，與天然骨皮質(zhì)的（7～30 GPa）接近。相近的彈性模量使其有助于減少植入物與骨界面負(fù)載傳遞過程中的“應(yīng)力屏蔽”，減少植入物周圍骨量下降，防止繼發(fā)損傷[5-6]。 鎂合金密度（1.74～1.84 g/cm3）取決于合金成分，與天然骨皮質(zhì)的（1.75～2.10 g/cm3）相當(dāng)。相近的密度使其可模擬天然骨皮質(zhì)的力學(xué)性能，為人體提供理想支撐。鎂是最易加工的結(jié)構(gòu)金屬之一，容易滿足設(shè)計(jì)的目標(biāo)尺寸的要求，這對醫(yī)療應(yīng)用通常需要的復(fù)雜形狀至關(guān)重要。

鎂合金的可降解性是其能作為骨科醫(yī)用植入物的獨(dú)特優(yōu)勢之一。在理想情況下鎂合金作為醫(yī)用植入物在提供足夠的生物力學(xué)支持后逐漸降解，在被患者組織取代之前完成促進(jìn)愈合過程的使命，無需二次手術(shù)取出，從而降低了患者的費(fèi)用和出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[7]。鎂合金降解過程中機(jī)械支撐的減少導(dǎo)致載荷慢慢從骨科植入物轉(zhuǎn)移到骨骼，從而減少了骨密度降低的風(fēng)險(xiǎn)[8]。醫(yī)用植入材料首要也是最重要的要求是生物相容性和無毒性[7]。鎂是骨骼結(jié)構(gòu)的重要組成部分，是人體第4 大金屬元素。它具有良好的生物相容性。鎂離子可通過循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)輸并迅速通過尿液和糞便排出體外，鎂攝入過量不會對人的健康產(chǎn)生不良反應(yīng)[9]。在鎂降解的過程中，鎂離子可以提高成骨細(xì)胞的活力來促進(jìn)骨再生和骨修復(fù)[10]。同時降解的鎂離子還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞由表型轉(zhuǎn)化為M2 型，抑制炎癥反應(yīng)[11]。

2 可吸收鎂合金在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 骨科中的應(yīng)用

骨固定裝置在骨修復(fù)方面起著舉足輕重的作用。傳統(tǒng)的骨固定裝置用生物材料通常選用鈦合金，但鈦合金具有比骨大得多的彈性模量，導(dǎo)致骨缺損部位長期處于低應(yīng)力狀態(tài)。由于缺乏機(jī)械刺激，可能會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥和其他癥狀[12]。可吸收鎂合金在骨科相關(guān)植入材料方面具有廣闊的應(yīng)用前景。可吸收鎂合金可用于制造骨植入物，如骨板、骨釘?shù)龋瓤梢蕴峁┏跏嫉臋C(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性，又可促進(jìn)骨骼愈合和再生修復(fù)[13]。2013 年，德國的Syntellix 公司生產(chǎn)的 MAGNEZIX?鎂合金空心加壓螺釘（見圖1）首次取得歐洲CE 認(rèn)證[14]，正式應(yīng)用于臨床。Sukotjo 等[15] 評估了鎂合金在骨固定中的臨床應(yīng)用效果。研究分析了468 名分別接受鎂合金螺釘和鈦合金螺釘治療的患者。結(jié)果表明，使用鎂合金螺釘?shù)幕颊吲c鈦合金螺釘?shù)南啾?，并發(fā)癥發(fā)生率沒有顯著差異，這證明鎂合金在臨床應(yīng)用中的安全性和可行性。

2.2 血管支架中的應(yīng)用

可吸收鎂合金在血管支架領(lǐng)域也具有廣闊的應(yīng)用前景。國際上完全可降解金屬支架以德國百多力公司（Biotronik GmbH）的全降解鎂合金支架為突出代表。該公司已開發(fā)了AMS、DREAMS 1G 和DREAMS 2G 系列支架， 并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了第3 代冠狀動脈藥物洗脫可吸收鎂支架（ DREAMS3G）（見圖2），以提高前幾代支架的性能，同時實(shí)現(xiàn)與當(dāng)代藥物洗脫支架相當(dāng)?shù)难茉煊靶Ч５? 代藥物洗脫可吸收鎂支架DREAMS 3G 具有高的可輸送性、良好的支撐對位性和安全性，同時顯著改善了造影晚期管腔丟失的情況，使其成為永久性藥物洗脫支架的潛在替代方案[16]。Ma 等[17] 綜述了可吸收鎂合金血管支架在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中的研究進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了鎂合金支架的“生物適應(yīng)”概念，即支架在植入后與局部組織微環(huán)境相互作用的過程。該研究發(fā)現(xiàn)，鎂合金支架能夠在提供機(jī)械支撐的同時逐漸降解，其降解產(chǎn)物（如鎂離子和氫氣）對組織重建具有積極作用。此外，Xiao 等[18] 在動物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了國產(chǎn)鎂合金外周血管支架的性能和安全性。該研究結(jié)果表明，鎂合金支架在植入后能夠逐漸降解，且在實(shí)驗(yàn)過程中沒有出現(xiàn)顯著的炎癥反應(yīng)或形成血栓。

3 可吸收鎂合金的主要問題與挑戰(zhàn)

理想情況下，植入的可吸收生物材料應(yīng)該在組織愈合后降解，且生物降解過程不應(yīng)對人類健康產(chǎn)生不利影響。盡管鎂及其合金十分符合這一特性，但其作為植入物的最大挑戰(zhàn)是它們在生理環(huán)境中的腐蝕速率極高[19]。高腐蝕速率促進(jìn)了力學(xué)性能的快速退化，導(dǎo)致植入物在組織愈合過程完成之前過早失效[20]。鎂合金植入物的這種非?？焖俚慕到獠粌H導(dǎo)致機(jī)械完整性過早喪失，還在鎂腐蝕的同時陰極發(fā)生析氫反應(yīng)導(dǎo)致植入部位皮下氫氣聚集，干擾愈合。

鎂是電負(fù)性最強(qiáng)的金屬（與標(biāo)準(zhǔn)氫電極相比，其電化學(xué)電位為-2.3 V），在大多數(shù)水性環(huán)境（包括人體體液）中極易受到腐蝕。鎂的腐蝕會在表面產(chǎn)生氧化物/氫氧化物層，這在大多數(shù)水性環(huán)境中沒有保護(hù)作用。以下反應(yīng)代表了鎂合金在大多數(shù)水性環(huán)境（包括生理環(huán)境）中的腐蝕過程。

氯離子導(dǎo)致氫氧化層的消失加速了鎂合金的腐蝕。此外，在上述整個腐蝕過程中，會產(chǎn)生大量氫氣，在植入物附近或組織較疏松處形成氣泡，這可能導(dǎo)致組織層的分離[22]。為了更好地了解鎂合金在體內(nèi)的腐蝕機(jī)制，研究人員進(jìn)行了大量的體外模擬體內(nèi)環(huán)境的實(shí)驗(yàn)。Jana 等[23] 通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究了鎂合金的降解行為，發(fā)現(xiàn)腐蝕速率受實(shí)驗(yàn)條件、材料組成和表面處理的顯著影響，并指出在生理環(huán)境中的腐蝕速率通常高于體外模擬環(huán)境的。Chen 等[24] 研究了鎂–鈣–鋅–銀合金的腐蝕行為，通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些合金在體內(nèi)的腐蝕速率顯著高于體外實(shí)驗(yàn)的，這可能是由于植入部位的高血管化特性導(dǎo)致的。這些研究為了解可吸收鎂合金在體內(nèi)環(huán)境中的腐蝕機(jī)制及危害、開發(fā)更耐用和安全的生物醫(yī)用材料、進(jìn)一步改善可吸收鎂合金的性能提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支持。

4 改善可吸收鎂合金生物降解性的方法

提高鎂合金耐腐蝕性的方法主要有兩種：一種是添加合金元素，另一種是表面改性技術(shù)。

4.1 合金化處理

合金化處理對于提高鎂合金的力學(xué)性能、耐腐蝕性和加工性能具有重要意義，是優(yōu)化鎂合金性能的關(guān)鍵技術(shù)之一。幾種常見的金屬元素對鎂的腐蝕行為、生物相容性和力學(xué)性能的影響如表1 所示。

鎂合金降解釋放的金屬離子必須是無毒的。比如鋁可以提高鎂合金的耐腐蝕性、機(jī)械完整并且降低鎂降解時的析氫反應(yīng)，但過量的鋁攝入可能會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如老年癡呆癥）、骨骼問題和其他健康問題。因此，鋁不適合在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用，最好從鎂合金生物材料的選擇中剔除[25]。

鈣和鍶在骨科生物材料的合金化設(shè)計(jì)中很有前景。鈣離子的釋放可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，從而促進(jìn)體外和體內(nèi)的骨再生[26]。在鎂合金中添加鈣可以提高鎂–鈣合金的耐腐蝕性、力學(xué)性能、組織和電化學(xué)行為[27]。Chen 等[24] 研究了鎂–鈣–鋅合金，發(fā)現(xiàn)添加鋅和鈣后，合金的抗菌性能和骨生成能力顯著提高，同時腐蝕速率減緩。這些元素的加入不僅提高了合金的抗腐蝕能力，還增強(qiáng)了其在生物環(huán)境中的生物相容性，能夠促進(jìn)細(xì)胞的粘附和增殖，從而有利于骨組織的修復(fù)和再生。鍶可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長[28]。鎂合金中一定量的鍶可以增強(qiáng)合金的耐腐蝕性[29] 和機(jī)械強(qiáng)度[30-31]。Wen 等[32] 開發(fā)了一種新型的鎂–1 鋅–1 錫–0.2 鍶四元合金，研究表明該合金在體內(nèi)具有良好的生物相容性，并顯著減少了氫氣的釋放，促進(jìn)了細(xì)胞的粘附和擴(kuò)展。鍶元素的加入通過在合金中形成穩(wěn)定的鍶氧化物層，從而提高合金的耐腐蝕性能。

鋅和錳都是維持人體健康所必需的微量元素。鋅是許多酶的輔助因子，參與了細(xì)胞分裂、免疫功能、傷口愈合和DNA 合成等生物活動。錳是細(xì)胞內(nèi)活動所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，它在血液凝固、能量產(chǎn)生、抗氧化防御、消化、免疫反應(yīng)和神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)中起著積極作用。它有助于大腦、神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能、細(xì)胞生長和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。研究表明，鎂–鋅合金和鎂–錳合金都具有出色的力學(xué)性能、生物相容性和更高的耐腐蝕性[33]。因?yàn)殄i和鋅可以降低鎳和鐵雜質(zhì)的腐蝕作用。除此之外，在鎂合金中加入鋅可以顯著減少鎂降解時氫氣的產(chǎn)生。Hou 等[34] 研究了可生物降解鎂–3 錫–1 鋅–0.5 錳合金的生物相容性、腐蝕行為和力學(xué)性能，植入兔股骨的體內(nèi)結(jié)果表明這種合金良好的生物相容性、耐腐蝕性和力學(xué)性能。

鋰是一種輕金屬，鎂鋰合金最突出的特性是其優(yōu)異的延展性，這一特性滿足血管支架設(shè)計(jì)的需求。在鎂鋰合金的動物實(shí)驗(yàn)中，也證明了其擁有良好的生物相容性和較低的降解速率[35]。Wu 等[36] 研究了鎂–鋰–鋁–鋅四元合金，發(fā)現(xiàn)通過添加鋰和鋁，合金的延展性和抗拉強(qiáng)度顯著提高，同時腐蝕速率顯著降低。鋯也適用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這是因?yàn)槿梭w含有少量的鋯且具有低毒性。鋯可以細(xì)化晶粒并有效提高鎂合金的耐腐蝕性[37]。Sayari 等[38] 研究了鎂–0.7 鋯合金超塑性行為和微觀組織的影響，發(fā)現(xiàn)鎂–0.7 鋯合金在擠壓過程施加適度變形后表現(xiàn)出超塑性行為，原因是由于鋯的加入，使合金中形成了雙峰微觀結(jié)構(gòu)，晶粒尺寸減小。

4.2 表面改性技術(shù)

生物醫(yī)用鎂合金在部分醫(yī)用植入物中得到了應(yīng)用，例如可降解的骨釘、骨板等。由于鎂合金在生物體環(huán)境中的高腐蝕速率和生物活性，其表面改性技術(shù)對于提升醫(yī)療效果、降低副作用、提高生物相容性和控制腐蝕速率尤為重要。目前，對生物醫(yī)用鎂合金已經(jīng)開發(fā)出多種表面改性技術(shù)。

化學(xué)涂層是一種通過化學(xué)反應(yīng)在材料表面生成保護(hù)性薄膜的表面改性技術(shù)，廣泛應(yīng)用于鎂合金等金屬材料的抗腐蝕和功能增強(qiáng)方面。對于生物醫(yī)用鎂合金而言，化學(xué)涂層不僅可以增加其耐蝕性，還能提高其生物相容性和生物活性?；瘜W(xué)轉(zhuǎn)化涂層通常包括鉻酸鹽涂層、磷酸鹽涂層、含氟涂層等。但考慮到鉻酸鹽會從涂層中滲出并導(dǎo)致癌癥，化學(xué)轉(zhuǎn)化法的涂層主要集中在磷酸鹽涂層和含氟涂層上[39]。Witte 等[40] 研究了涂有氟化鎂的鎂合金LAE442 在兔子體內(nèi)的腐蝕和降解。結(jié)果表明，氟涂層植入物能有效降低鎂合金的腐蝕速率。

微弧氧化又稱等離子體電解氧化，是一種用于金屬表面處理的先進(jìn)技術(shù)，特別適用于輕金屬如鎂、鋁和鈦合金[41]。該技術(shù)通過在金屬表面施加高電壓產(chǎn)生微弧放電，從而在金屬表面生成陶瓷化的氧化膜。這層氧化膜具有優(yōu)良的耐磨性、耐腐蝕性和耐高溫性，同時還能改善材料的生物相容性。Lin 等[42] 發(fā)現(xiàn)，形成的微弧氧化涂層顯著提高了中空玻璃珠/鎂合金的抗腐蝕性。Guo 等[39] 綜述了微弧氧化技術(shù)在鎂合金表面改性方面的應(yīng)用，指出這種方法能夠顯著提高鎂合金的耐腐蝕性和生物相容性，特別適用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

溶膠–凝膠法是將具有高化學(xué)活性組分的液體化合物經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)形成凝膠，然后氧化成固體的方法[43]。Nezamdoust 等[44] 通過溶膠–凝膠法在AM60B Mg 合金表面制備的二氧化硅涂層提高了合金的表面粗糙度、耐腐蝕性和疏水性。Hu等[45] 通過溶膠–凝膠法在 AZ31 鎂合金表面制備了一層納米二氧化鈦涂層，發(fā)現(xiàn)該涂層顆粒尺寸和降解速率隨著固化退火溫度升高而增大。

激光表面處理是一種先進(jìn)的表面工程技術(shù)，是通過使用高能激光束來改善材料表面的性質(zhì)。可以提高鎂合金的表面性能，如耐腐蝕性、生物活性以及機(jī)械性質(zhì)，而不影響材料的內(nèi)部性質(zhì)。Liu 等[46]使用CO2 激光對AM60B 鎂合金進(jìn)行表面熔化，提高了AM60B 合金的耐腐蝕性。Meng 等[47] 用激光處理Mg 合金表面，并在室溫和高溫下進(jìn)行拉伸試驗(yàn)。結(jié)果表明鎂合金的強(qiáng)度有所提高。Kopp 等[48]探討了激光粉末床熔融技術(shù)在鎂合金支架制造中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，通過激光粉末床熔融技術(shù)制造的鎂合金支架在力學(xué)性能和生物相容性方面表現(xiàn)優(yōu)異，特別是通過對支架進(jìn)行熱處理和等離子電解氧化處理可以顯著提高其長期穩(wěn)定性和機(jī)械強(qiáng)度。研究結(jié)果表明，激光粉末床熔融技術(shù)與表面改性技術(shù)的結(jié)合，可以有效解決鎂合金在生理環(huán)境中快速降解的問題，使其在骨科支架中的應(yīng)用更加廣泛和可靠。

多層涂層技術(shù)是一種通過在鎂合金表面構(gòu)建多個功能層以顯著提高其耐腐蝕性的方法。這種技術(shù)通過結(jié)合不同材料的優(yōu)點(diǎn)，在鎂合金表面形成致密且多功能的保護(hù)層，從而有效地降低腐蝕速率，并改善生物相容性。Gao 等[49] 通過逐層自組裝方法在AZ31B 鎂合金表面構(gòu)建了一種殼聚糖/肝素化氧化石墨烯多層涂層。研究結(jié)果表明，這種多層涂層顯著提高了鎂合金的耐腐蝕性和生物相容性。電化學(xué)阻抗譜和電化學(xué)極化測試顯示，該涂層可以顯著降低鎂合金的腐蝕電流密度，提高耐腐蝕性能。Shanaghi 等[50] 通過層層自組裝和溶膠–凝膠法在AZ91 鎂合金表面構(gòu)建了含抗生素環(huán)丙沙星加載的聚合物多層和磷酸鈣涂層。結(jié)果表明，該涂層在提高合金的耐腐蝕性的同時，顯著降低了細(xì)胞毒性，并增強(qiáng)了抗菌活性。此外，Zhang 等[51] 通過層層自組裝方法在AZ31 鎂合金表面構(gòu)建了茶多酚–金屬誘導(dǎo)的多層轉(zhuǎn)換涂層。研究發(fā)現(xiàn)，該多層轉(zhuǎn)換涂層顯著減少了鎂合金的降解速率，提高了耐腐蝕性能。綜上所述，多層涂層技術(shù)通過在鎂合金表面構(gòu)建多功能保護(hù)層，能顯著提高合金的耐腐蝕性能和生物相容性。

離子注入是一種表面改性技術(shù)，是將高能離子注入樣品表面形成化合物，從而提高表面的硬度、耐磨性、耐腐蝕性等[52]。Liu 等[53] 在鎂–1 鈣合金表面注入鋅離子后，通過金屬氣相真空電弧等離子體沉積改性了鎂合金，在鎂合金表面產(chǎn)生了相對均勻的氧化鋅涂層，顯著增加了腐蝕電位。Lin 等[54] 通過等離子體離子注入技術(shù)在鎂合金表面構(gòu)建了一種TiO2/Mg2TiO4 納米層，顯著提高了其耐腐蝕性，同時在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到新骨的形成和氫氣釋放的減少。了解可吸收鎂合金在體內(nèi)環(huán)境中的腐蝕機(jī)制及其危害，對于開發(fā)更耐用、安全的生物醫(yī)用材料至關(guān)重要。

5 結(jié)論

可吸收鎂合金在生物醫(yī)學(xué)中展示了廣泛的應(yīng)用前景。其良好的生物相容性、降解性能和可塑性使其成為一種理想的生物醫(yī)學(xué)材料。在骨科應(yīng)用中，可吸收鎂合金可用于制造骨植入物，通過提供初始的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)堅(jiān)強(qiáng)固定、早期康復(fù)的治療目標(biāo)，同時可促進(jìn)骨的再生，實(shí)現(xiàn)骨折修復(fù)和骨缺損的愈合。在心血管領(lǐng)域，可吸收鎂合金同樣具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。然而，可吸收鎂合金仍面臨一些挑戰(zhàn)，如降解速率、力學(xué)性能、組織相容性等方面的改進(jìn)。通過新型鎂合金的研發(fā)，表面改性和涂層技術(shù)的應(yīng)用，以及多功能性和智能化的發(fā)展，可以進(jìn)一步提高可吸收鎂合金的性能和應(yīng)用范圍?？傊?，可吸收鎂合金在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用具有廣闊的前景，有望為患者帶來更好的治療效果和生活質(zhì)量。