PCT、Try R及腸道菌群在急性胰腺炎中的研究進展

【關鍵詞】 急性胰腺炎；血清學標志物；腸道菌群；發病機制

中圖分類號：R576 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.01.015

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的急腹癥，以胰腺局部發生炎性反應為其主要特征，病情可輕可重，輕癥者在一兩周內能恢復，重癥者遷延不愈，引發一系列危及生命的并發癥，若未能早期干預疾病的進展，可導致患者發生不同程度的多器官功能損害，促進重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的發生，甚至導致死亡，因此早期預測急性胰腺炎的嚴重程度對患者的預后極為重要。近年來，降鈣素原（procalcitonin，PCT）、胰蛋白酶（trypsin，Try R）、CT形態學特征及相關定量參數在AP患者的早期風險評估和嚴重程度分層方面取得了很大進展。此外，腸道菌群也被證實在AP病情發展中存在相互聯系，國內外研究［1-5］表明腸道菌群易位可加重AP的病情進展。故腸道菌群與越來越多疾病存在相關聯系，這也是目前其作為研究新熱點的原因之一。AP患者發生感染性并發癥時腸道菌群的穩態發生顯著性變化，可使引發炎癥的因素變得更強，細胞膜膨脹，降低腸道黏膜的屏障功能，增強感染的風險。因此，提高對AP的腸黏膜功能破壞的發生機制的認識，對于施予相應的預防和治療來說至關重要。黃瑩等人［6］通過研究認為腸道菌群失衡與AP易位感染存在很大的相關性。鑒于此，本文就PCT、Try R及腸道菌群在早期監測AP炎癥反應及判斷病情嚴重程度的研究進展進行綜述。

1 PCT在AP早期預測價值及診療意義

相關研究表明，PCT是一種前肽蛋白，可作為早期發現細菌感染和預測感染后多器官功能衰竭的指標［7］，是判定AP病情嚴重程度的指標之一。正常情況下，PCT的產生并不受非感染因素的影響，故其對細菌感染類疾病的診斷價值比C-反應蛋白（CRP）、白細胞計數等指標高，在細菌感染、多臟器功能衰竭的情況下，PCT可以在6 h內合成并釋放到血漿中，對早期診斷具有較高價值。另有研究顯示，感染組與非感染組AP患者的早期炎癥反應差異并不顯著，但感染組的PCT在第1、7、14、21天都比非感染組高［8］。劉華柱等［9］通過研究表明血清PCT水平對于AP病情的早期預判有重要意義，這與我們的前期研究結果一致［10］。在之前的研究中，我們證實了PCT水平與胰腺炎的嚴重程度、類型及預后密切相關，可在24 h內達到峰值，其敏感性和特異性優于CRP。雖然PCT是AP患者疾病進展的最佳單一預測指標，但當PCT與其他相關指標聯合使用時，對重癥急性胰腺炎SAP的臨床效用更大［11-12］。LIANG等［13］發現聯合外周血PCT、CRP和中性粒細胞百分比（neutrophil percentage，N%）有助于監測SAP患者的預后。而上述三項指標中，PCT在判斷病情和預后方面比CRP和N%具有更大優勢。當PCT≥2.0 ng/mL時，對判斷AP患者合并感染甚至發展為膿毒癥具有很大作用［14］。PCT除了早期預測AP嚴重程度，還可用于早期指導抗生素的使用［15-16］。另有研究發現，丹參川芎嗪聯合奧曲肽治療后，AP患者的PCT水平及其他相關炎性指標較前下降，證實丹參川芎嗪聯合奧曲肽治療急性胰腺炎的臨床療效［17］；SAP患者通過連續性腎臟替代治療（CRRT）后，PCT水平較前也顯著下降［18］；另外，應用腸內營養支持治療AP患者的PCT水平比腸外營養支持患者的PCT水平更低［19］。綜上，PCT在AP的診療觀察中具有重要意義。

2 Try R在AP發病機制中的作用

胰蛋白酶屬于肽鏈內切酶，以酶激活因子的身份激活彈性蛋白酶和磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA 2）。當胰彈性蛋白酶被激活后，通過水解蛋白質參與炎癥反應，最終可致血管壞死、破裂和出血。SAP主要表現為內皮細胞溶解、缺損、凋亡，甚至血管壁壞死。同時，可觀察到紅細胞等成分滲漏到血管外組織。這種特殊病理現象的主要原因是胰腺的激活，蛋白酶作用于血管壁的底物，破壞血管壁的完整性。動物試驗［20］證明在SAP發展過程中確實存在明顯的血管滲漏現象，其中的病理改變并不同于其他炎癥發生時的血管病理改變。PLA 2作為一種無活性的酶原分泌在胰管中，活化的PLA 2將卵磷脂轉化為具有高細胞毒性的溶血素，如回流到胰腺組織則可發生組織壞死［21］。相關薈萃［22］表明胰蛋白酶抑制劑可抑制炎性因子的釋放，對AP具有肯定的治療作用。

3 腸道菌群與AP的相關性研究

希波克拉底有句名言：“萬病源自腸道”。體腔內和體表存在大量微生物并與外界交流，而腸道是人體最大的微生物棲息地，其菌群數量大，種類多，其中以細菌所占比例最大，約占99%以上［23］。通常腸道菌群與健康宿主保持著動態平衡的狀態，當平衡遭受破壞時腸道微生態失調，誘發機體多個系統發生病理生理改變，最終可導致疾病的發生。

3.1 AP患者腸道菌群的變化特點

有學者提出，在腸道菌群和胰腺之間有一個生物相互作用系統，即“菌群-腸道-胰腺軸”［24］。高通量測序研究表明，AP患者早期存在腸道菌群失調，主要表現為多樣性明顯下降。在屬水平，如雙歧桿菌、Blautia、Rossella等有益菌的相對豐度明顯降低，而Escherichia-Shigella、Enterococcus等機會性細菌的相對豐度升高更甚［25］，且與輕癥患者不同。有趣的是，產生短鏈脂肪酸（produce short chain fatty acids，SCFA）的有益細菌在重癥患者中顯著減少，表明腸道菌群失調可能與AP的嚴重程度有關。國內外多項研究也證實腸道菌群失調在AP的發生發展中起重要作用［26-27］。

3.2 腸道菌群失衡導致AP發生的機制

正常情況下，腸道菌群具有營養、生物屏障以及免疫功能；在AP發生時，腸黏膜的滲透性增加，屏障功能被破壞，細菌發生易位，為SAP的發生提供了條件。AP患者腸道菌群失衡與腸道緊密連接蛋白存在密切聯系，有關文獻［28-29］指出，SAP患者的腸道緊密連接蛋白水平顯著降低；而Arpin蛋白可影響緊密連接蛋白的表達，促進細菌易位［30］。這些研究表明，AP患者腸道緊密連接蛋白的降低有可能是導致腸道黏膜屏障受損的原因之一。另外，SCFA也被諸多學者認為在AP病程中破壞了腸道黏膜屏障。參與產生SCFA的細菌主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、梭桿菌等厭氧菌［31］。SCFA的作用主要是可增加腸道菌群的生長和多樣性［32］，通過消耗腸道內的氧氣，從而減少需氧菌在腸道內的生長，維持腸道菌群的平衡［33-34］，抑制促炎因子的生成。SCFA可增強腸黏膜的機械屏障功能和免疫屏障功能以及化學屏障功能［35-37］。有關研究發現，AP患者中SCFA含量降低，而SAP患者降低更明顯［38-39］。綜上所述，在AP發展過程中，腸道菌群的改變可減少具有保護腸黏膜作用的SCFA產生，而SCFA的減少可反過來影響腸道菌群的組成，但SCFA與腸道菌群及腸道炎癥與屏障兩者之間具體機制尚未明確，值得進一步探討。腸道是人體大量微生物聚集的場所，一旦腸道黏膜屏障作用受損，腸道細菌易位，易位的菌群以及代謝產物可通過多種模式識別受體、下游信號通路刺激TNF-α、HMGB-1、IL-6、IL-8等炎性細胞因子的生成和釋放，促進SAP及其他相關感染性疾病的發生［40-41］。而SAP反過來可增加腸道通透性，影響腸道動力導致腸道菌群失衡，這種惡性循環會加重疾病的嚴重程度。總體來說，腸道菌群失衡主要通過減少腸道緊密連接蛋白水平及SCFA的產生使腸黏膜屏障功能受損，引發細菌易位，導致一系列炎癥“瀑布”級聯反應，加重AP進展，甚至導致死亡。

3.3 益生菌對AP患者的保護作用

益生菌是歷史最悠久的植物群靶向療法。世界衛生組織（WHO）把適量益生菌視為對宿主健康有益的活微生物［42］，調節腸道微環境、恢復腸道屏障功能的方法近年來逐漸引起重視［43］。國內外學者通過實驗初步證實益生菌對腸道菌群的積極作用，有助于恢復AP患者腸道菌群生態，控制病原體繁殖，改善腸道屏障功能［44］，降低CRP水平，提高白蛋白水平，降低感染率，對AP的治療具有重要意義［45-46］。王燕等人［45］應用益生菌聯合腸內營養治療AP，發現治療組腸功能恢復時間明顯快于對照組，住院時間縮短。但是對于益生菌治療AP的療效，以及益生菌的具體類型、給藥劑量、給藥時間、各種益生菌聯合應用的療效等尚需更多的臨床研究進一步驗證。

4 小結與展望

用來預測SAP的發生以及AP的預后評估的傳統評分系統包括Ranson評分、BISAP評分、SIRS評分、APACHEⅡ評分和MCTSI評分。這些評分系統在判斷AP病情上存在某些不足［13］。例如，Ranson評分系統只能在入院后48小時內完成。雖然BISAP評分可以在入院時使用，但它不能預測24小時內的器官衰竭是暫時的還是永久性的。SIRS評分難以區分SAP和中度重癥胰腺炎（MSAP）。雖然APACHEⅡ評分系統可以確定入院時和住院期間任何時間的嚴重程度，但其評分的復雜性限制了其使用。PCT和Try R可以早期預測AP的嚴重程度，聯合多項指標預測更準確，從而提供早期干預，改善患者預后。腸道菌群作為新興研究熱點，已有越來越多研究證實腸道菌群在AP進展中的作用，但具體機制尚不明確，具體為何種菌群促進AP的進展也尚無定論。有關AP的治療，除了早期液體復蘇和抗生素應用以外，還有中醫療法，未來可將益生菌的使用和糞菌移植以及中醫療法聯合治療作為SAP新的治療思路。關于PCT、Try R、腸道菌群的研究很多，但三者聯合的診斷價值及其在預后評估中的作用卻鮮有研究，本文將這三者近年來與AP的相關研究進行總結，以期為將來聯合PCT、Try R、腸道菌群對AP的病情判斷及預后評估提供相關依據。

參 考 文 獻

［1］TIAN B， QU D， SASAKI A， et al. Acute pancreatitis in patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome virus infection［J］. Pancreatology， 2020，20（8）：1631-1636.

［2］SZATMARY P， ARORA A， THOMAS RARATY M G， et al. Emerging phenotype of severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2-associated pancreatitis［J］. Gastroenterology， 2020，159（4）：1551-1554.

［3］任文生，郭延玲，張婷.谷氨酰胺聯合早期腸內營養治療重癥急性胰腺炎的臨床療效分析［J］.貴州醫藥，2019，43（12）：1887-1889.

［4］阿依江·加馬力丁，王軍紅，馬青變.重癥急性胰腺炎腸道菌群變化的研究進展［J］.中國急救醫學，2021，41（5）：454-457.

［5］徐銀財.胰腺炎患者腸道菌群變化及與感染性并發癥的關系分析［J］.基層醫學論壇，2021，25（34）：5005-5007.

［6］黃瑩，彭劍橋，王宇鵬，等.腸道菌群失衡與急性胰腺炎易位感染的關系［J］.中國微生態學雜志，2019，31（1）：17-20.

［7］馬進坡，徐德全，趙加斌，等.降鈣素原在急性胰腺炎及胰腺感染中的價值［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2021，28（1）：130-134.

［8］賴福娣.血清降鈣素原（PCT）在急性重癥胰腺炎患者合并感染中的臨床診斷價值分析［J］.嶺南急診醫學雜志，2021，26（5）：524-525.

［9］劉華柱，張歡，楊建波.C反應蛋白、降鈣素原及鐵蛋白水平在急性胰腺炎患者中的變化及意義［J］.國際檢驗醫學雜志，2021，42（17）：2128-2131.

［10］尹毅霞，黃贊松，周喜漢，等.血清前降鈣素及C反應蛋白水平對急性胰腺炎預后的影響［J］.臨床和實驗醫學雜志，2011，10（18）：1415-1417.

［11］祝孟萍，朱炳喜.聯合PCT、D-D、CRP及IL-6檢測在急性胰腺炎早期的臨床價值［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2018，27（10）：1186-1190.

［12］馮所遠，符史健.血清淀粉酶、C反應蛋白、降鈣素原與尿胰蛋白酶原激活肽聯合檢測對急性胰腺炎的診斷價值［J］.中國普通外科雜志，2018，27（3）：377-381.

［13］LIANG Y， ZHAO X W， MENG F L. Procalcitonin，C-reactive protein，and neutrophil ratio contribute to the diagnosis and prognosis of severe acute pancreatitis［J］. Iran J Public Health， 2019，48（12）：2177-2186.

［14］STAUBLI S M， OERTLI D， NEBIKER C A. Laboratory markers predicting severity of acute pancreatitis［J］. Crit Rev Clin Lab Sci， 2015，52（6）：273-283.

［15］SAEED K， GONZLEZ DEL CASTILLO J， BACKOUS C， et al. Hot topics on procalcitonin use in clinical practice，can it help antibiotic stewardship？［J］. Int J Antimicrob Agents，2019，54（6）：686-696.

［16］ SIRIWARDENA A K， JEGATHEESWARAN S， MASON J M， et al. PROCalcitonin-based algorithm for antibiotic use in Acute Pancreatitis （PROCAP）：study protocol for a randomised controlled trial［J］. Trials，2019，20（1）：463.

［17］黃青元，何斌，黎宇彬.丹參川芎嗪聯合奧曲肽治療急性胰腺炎的臨床療效及其對胰腺內外分泌功能的影響［J］.臨床合理用藥雜志，2022，15（24）：106-108.

［18］王月興，鄧麗娟，曾凡清，等.持續腎替代治療對重癥急性胰腺炎患者PCT、IL-17、IL-6、HMGB1水平的影響及其臨床意義［J］.中國現代醫學雜志，2022，32（12）：20-24.

［19］黃東果，朱健，劉妍，等.不同營養支持對急性重癥胰腺炎的效果對比及對血清鈣離子、hs-CRP、AMS、PCT的影響［J］.現代生物醫學進展，2022，22（9）：1700-1703，1800.

［20］張旭東，王志浩，方思琪，等.血管內皮生長因子對重癥急性胰腺大鼠微循環障礙的改善作用［J］.現代藥物與臨床，2022，37（8）：1697-1701.

［21］江石湖，譚繼宏.第五講 急、慢性胰腺炎的酶學變化［J］.中華消化雜志，2001，21（5）：297-299.

［22］CUI J， XIONG J X， ZHANG Y S， et al. Serum lactate dehydrogenase is predictive of persistent organ failure in acute pancreatitis［J］. J Crit Care， 2017，41：161-165.

［23］唐義爽，孔婧，周秉舵，等.腸道微生物在重癥急性胰腺炎進展中的作用及其潛在的治療意義［J］.中國微生態學雜志，2021，33（8）：980-984.

［24］溫華，李茜，路寧，等.腸道菌群與胰腺炎：現狀及未來［J］.世界華人消化雜志，2021，29（22）：1269-1275.

［25］ZHU Y， HE C， LI X Y， et al. Gut microbiota dysbiosis worsens the severity of acute pancreatitis in patients and mice［J］. J Gastroenterol， 2019，54（4）：347-358.

［26］YU S S， XIONG Y Y， XU J， et al. Identification of dysfunctional gut microbiota through rectal swab in patients with different severity of acute pancreatitis［J］. Dig Dis Sci，2020，65（11）：3223-3237.

［27］VAN DEN BERG F F， VAN DALEN D， HYOJU S K， et al. Western-type diet influences mortality from necrotising pancreatitis and demonstrates a central role for butyrate［J］. Gut，2021，70（5）：915-927.

［28］DENG W S， ZHANG J， JU H， et al. Arpin contributes to bacterial translocation and development of severe acute pancreatitis［J］. World J Gastroenterol， 2015， 21（14）：4293-4301.

［29］ZHONG Y， CAI D L， CAI W， et al. Protective effect of galactooligosaccharide-supplemented enteral nutrition on intestinal barrier function in rats with severe acute pancreatitis［J］. Clin Nutr， 2009，28（5）：575-580.

［30］鄧文勝.Arpin蛋白在重癥急性胰腺炎細菌易位機制中的初步研究［D］.青島：青島大學，2015.

［31］LI X Y， HE C， LI N S， et al. The interplay between the gut microbiota and NLRP3 activation affects the severity of acute pancreatitis in mice［J］. Gut Microbes， 2020，11（6）：1774-1789.

［32］WALKER A W， DUNCAN S H， MCWILLIAM LEITCH E C， et al. pH and peptide supply can radically alter bacterial populations and short-chain fatty acid ratios within microbial communities from the human colon［J］. Appl Environ Microbiol，2005，71（7）：3692-3700.

［33］FUKUDA S， TOH H， HASE K， et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate［J］. Nature， 2011，469（7331）：543-547.

［34］RIVERA-CHVEZ F， ZHANG L F， FABER F， et al. Depletion of butyrate-producing clostridia from the gut microbiota drives an aerobic luminal expansion of Salmonella［J］. Cell Host Microbe， 2016，19（4）：443-454.

［35］ZHOU D， PAN Q， XIN F Z， et al. Sodium butyrate attenuates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice by improving gut microbiota and gastrointestinal barrier［J］. World J Gastroenterol，2017，23（1）：60-75.

［36］TIAN L， ZHOU X Q， JIANG W D， et al. Sodium butyrate improved intestinal immune function associated with NF-κB and p38MAPK signalling pathways in young grass carp （Ctenopharyngodon idella）［J］. Fish Shellfish Immunol，2017，66：548-563.

［37］WANG C C， WU H A， LIN F H， et al. Sodium butyrate enhances intestinal integrity，inhibits mast cell activation，inflammatory mediator production and JNK signaling pathway in weaned pigs［J］. Innate Immun，2018，24（1）：40-46.

［38］CHEN J， HUANG C L， WANG J J， et al. Dysbiosis of intestinal microbiota and decrease in paneth cell antimicrobial peptide level during acute necrotizing pancreatitis in rats［J］. PLoS One， 2017，12（4）：e0176583.

［39］李雪洋.短鏈脂肪酸對重癥急性胰腺炎的保護作用及其機制研究［D］.南昌：南昌大學，2022.

［40］WANG R D， DENG Y J， ZHANG Y H， et al. Modulation of intestinal barrier，inflammatory response，and gut microbiota by Pediococcus pentosaceus zy-B alleviates Vibrio parahaemolyticus infection in C57BL/6J mice［J］. J Agric Food Chem， 2022，70（6）：1865-1877.

［41］GASALY N， DE VOS P， HERMOSO M A. Impact of bacterial metabolites on gut barrier function and host immunity：a focus on bacterial metabolism and its relevance for intestinal inflammation［J］. Front Immunol， 2021，12：658354.

［42］MORELLI L， CAPURSO L. FAO/WHO guidelines on probiotics：10 years later［J］. J Clin Gastroenterol， 2012，46（Suppl）：S1-S2.

［43］郭易楠，劉瑞霞，陰赪宏.腸道菌群在急性胰腺炎發生發展中的作用［J］.中國醫刊，2019，54（6）：592-594.

［44］譚超超，王衡新.益生菌對大鼠急性胰腺炎腸道細菌易位感染的調控作用及機制［J］.新疆醫科大學學報，2021，44（8）：897-901.

［45］王燕，石劍，貢麗雅，等.益生菌聯合腸內營養對急性胰腺炎患者腸道菌群及外周血miR-155的影響［J］.腫瘤代謝與營養電子雜志，2020，7（2）：199-203.

［46］鄭興棱.益生菌制劑對重癥急性胰腺炎患者治療效果的Meta分析［D］.南昌：南昌大學，2020.

（收稿日期：2023-01-31 修回日期：2023-03-01）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西肝膽疾病臨床醫學研究中心研究項目（桂科AD17129025-49）；廣西肝膽疾病分子病理學重點實驗室開放課題（GXZDSYS-004）

第一作者簡介：黃珍珍，女，在讀碩士研究生，研究方向：膽胰疾病的基礎與臨床。E-mail：hzz98176@163.com

通信作者：尹毅霞。E-mail：yyixia@163.com

［本文引用格式］黃珍珍，尹毅霞，陸俞安，等.PCT、Try R及腸道菌群在急性胰腺炎中的研究進展［J］.右江醫學，2024，52（1）：76-79.