炎癥因子在艾滋病合并淋巴瘤中的作用研究現(xiàn)況

基金項目：云南省科技廳重大專項計劃（編號：202102AA310005-011）

作者簡介：陳星妤（1996.6-），女，四川成都人，碩士研究生，主要從事流行病學(xué)研究

通訊作者：汪習(xí)成（1966.6-），男，江蘇徐州人，博士，主任醫(yī)師，主要從事傳染病相關(guān)方向研究

摘要：艾滋病相關(guān)淋巴瘤（ARL）是當(dāng)今HIV/AIDS患者最常見的惡性腫瘤之一。IL-6是一種多效免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子，IL-6與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系。CRP是一個敏感的炎癥指標(biāo)，在感染發(fā)生早期就可升高，其在肝細(xì)胞中合成，主要是由于機體發(fā)生感染后通過IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)而合成。PCT可以作為一種全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，臨床上常用于鑒別細(xì)菌性感染和其他炎癥感染。D-二聚體（D-D）是纖維蛋白形成和降解的敏感指標(biāo)，手術(shù)、惡性腫瘤及腎功能不全等因素都可導(dǎo)致D-D升高。本文對IL-6、CRP、PCT和D-D對腫瘤特別是淋巴瘤作用的研究現(xiàn)況做一綜述，以期為探討上述炎癥因子在艾滋病合并淋巴瘤中的作用提供參考。

關(guān)鍵詞：艾滋??；淋巴瘤；白介素6；C反應(yīng)蛋白；降鈣素原；D二聚體

中圖分類號：R512.91；R733.1" " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.02.038

文章編號：1006-1959（2024）02-0180-05

Research Status of the Role of Inflammatory Factors in AIDS Complicated with Lymphoma

CHEN Xing-yu1，2，MIN Hai-yan2，TAO Peng-fei2，QIAN Chuan2，WANG Xi2，WANG Xi-cheng2

（1.School of Public Health，Dali University，Dali 671003，Yunnan，China;

2.Department of Infectious Diseases，Yunnan Provincial Infectious Disease Hospital，Kunming 650301，Yunnan，China）

Abstract：AIDS-related lymphoma （ARL） is one of the most common malignant tumors in HIV/AIDS patients. IL-6 is a cytokine with pleiotropic immunomodulatory activity， which is closely related to the occurrence， development， invasion， metastasis and prognosis of tumors. CRP is a sensitive inflammatory marker， which can be increased in the early stage of infection， and is synthesized in hepatocytes， mainly due to the induction of cytokines such as IL-6 and TNF-α after infection. PCT can be used as a biomarker of systemic inflammatory response， which is commonly used to identify bacterial infections and other inflammatory infections. D-dimer（D-D） is a sensitive indicator of fibrin formation and degradation. Factors such as surgery， malignant tumors and renal insufficiency can lead to an increase in D-dimer. This article reviews the effects of IL-6， CRP， PCT and D-D on tumors， especially lymphoma， in order to provide a reference for exploring the role of the above inflammatory factors in AIDS complicated with lymphoma.

Key words：AIDS;Lymphoma;Interleukin-6;C-reactive protein;Procalcitonin;D-dimer

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染造成機體免疫功能缺陷引起的一種慢性傳染病，其會導(dǎo)致一系列機會性感染和惡性腫瘤的發(fā)生[1]。淋巴瘤（lymphoma）是一組起源于淋巴細(xì)胞或者組織細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要發(fā)生于淋巴結(jié)及其他淋巴組織中。艾滋病相關(guān)淋巴瘤（HIV/AID related lymphoma，ARL）是當(dāng)今HIV/AIDS患者最常見的惡性腫瘤之一。艾滋病毒攜帶者（PLWH）非霍奇金淋巴瘤（NHL）的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（SIR）估計比非HIV感染人群高23～353倍。美國國家癌癥研究所2018年最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[2]，NHL發(fā)病率超過卡波西肉瘤（KS），成為發(fā)病率最高的HIV感染相關(guān)腫瘤，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（Burkitt）占HIV相關(guān)淋巴瘤的60%以上。因而，關(guān)于艾滋病患者淋巴瘤的診療工作非常重要。白介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和D-二聚體（D-D）是目前臨床上常用的炎癥指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)[3-5]，這些炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平與淋巴瘤的嚴(yán)重程度及預(yù)后存在一定關(guān)系。本文主要探討IL-6、CRP、PCT和D-D與艾滋病合并淋巴瘤的相關(guān)性，以期在一定程度上為艾滋病合并淋巴瘤早期臨床診斷、設(shè)計治療方案及判斷預(yù)后提供一定參考。

1 IL-6與艾滋病合并淋巴瘤的關(guān)系

IL-6是一種多效免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞因子，可由成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，具有多重性和復(fù)雜性，是功能最為廣泛的細(xì)胞因子之一。它可以調(diào)節(jié)多種生理功能，包括淋巴細(xì)胞的發(fā)育分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和改善凋亡信號，在免疫調(diào)節(jié)、炎癥和腫瘤形成等方面起到重要作用。由腫瘤細(xì)胞自分泌產(chǎn)生的IL-6與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有著密切關(guān)系[6]。IL-6是一種人體產(chǎn)生的正常生理物質(zhì)，但如果它的濃度過高則會導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)生，如由病毒性肝炎、腸易激綜合征、結(jié)腸炎以及胰腺炎引起的疾病，都是與腫瘤疾病密切相關(guān)的前驅(qū)綜合征。上述證據(jù)表明IL-6與許多類型的癌癥存在很強的相關(guān)性。

IL-6可以通過JAK/STAT信號通路、Ras/Ｅrk信號通路和PI3K介導(dǎo)的信號通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)癌基因表達(dá)、促進(jìn)腫瘤血管的生成、促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，在許多腫瘤的癌變過程中發(fā)揮作用[7]。在腫瘤微環(huán)境中，IL-6可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生異常[8]。淋巴瘤患者血清IL-6水平的高低與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，IL-6濃度的升高提示腫瘤細(xì)胞的高侵襲性和骨髓侵犯，IL-6水平越高，患者預(yù)后情況和生存狀況越差，因此血清IL-6濃度檢測有助于判斷患者的臨床分期、腫瘤負(fù)荷及患者預(yù)后[9-12]。同時，Ndede I等[13]通過對104例兒童淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，伯基特淋巴瘤患者的IL-6水平相對高于非伯基特淋巴瘤患者。李欣[14]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者外周血IL-6水平與健康人群有所差異，在發(fā)生感染后患者外周血IL-6水平急劇升高，隨著病情的加重，IL-6水平將繼續(xù)升高。在多種腫瘤當(dāng)中IL-6均有所升高，且升高水平與腫瘤嚴(yán)重程度相關(guān)，IL-6水平可成為判斷患者疾病狀態(tài)的參考指標(biāo)。

2 CRP與艾滋病合并淋巴瘤的關(guān)系

CRP是一個敏感的炎癥指標(biāo)，在感染發(fā)生早期就可升高，其在肝細(xì)胞中合成，主要是由于機體發(fā)生感染后通過IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子誘導(dǎo)而合成。通過Hs-CRP 水平增高，可以得知炎癥相關(guān)細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等的存在。這些炎癥因子在多種腫瘤疾病中都具有較高水平，其具有促進(jìn)腫瘤生長、增殖、轉(zhuǎn)移的作用，并且這些炎癥因子也可以刺激肝細(xì)胞合成CRP[15]。因此，多種腫瘤疾病的患者體內(nèi)hs-CRP水平都可能升高[16]。通過血清CRP水平的動態(tài)變化可以在一定程度上預(yù)測感染性疾病的預(yù)后和復(fù)發(fā)，CRP水平恢復(fù)正常可以作為停藥的指標(biāo)之一[17]。

通過測定一部分兒童尤文肉瘤、早期乳腺癌和肝癌等實體瘤患者血清CRP后發(fā)現(xiàn)，CRP增高的腫瘤患者的生存率低于CRP正常的患者[18-20]。因此，CRP可以作為一項判斷患者生存率的指標(biāo)。一項大樣本的前瞻性隊列研究顯示[21]，血清CRP水平與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險與不同遺傳風(fēng)險有關(guān)，主要影響低、中遺傳風(fēng)險人群，這類人群中隨著CRP水平升高，惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險隨之增加，而在高遺傳風(fēng)險人群中CRP與惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)效應(yīng)較弱。在結(jié)外NK/T淋巴瘤患者中，血清CRP水平升高與其不良臨床特征有關(guān)[22]。在一項120例NHL患者的血清學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)[23]，CRP是總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）的獨立預(yù)測因子，具有高靈敏度和特異性，CRP能夠預(yù)測NHL患者的生存狀態(tài)。NHL患者血清CRP水平與健康人群相比有所升高。

CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，是機體炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)記物，在腫瘤形成早期，炎性細(xì)胞釋放生長和生存因子，促進(jìn)血管和淋巴管生成，產(chǎn)生促腫瘤作用。CRP水平升高，患者發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險隨之增加。對于淋巴瘤患者而言，血清CRP水平與疾病臨床特征及預(yù)后有關(guān)，其可能作為淋巴瘤發(fā)生發(fā)展的監(jiān)測指標(biāo)，病理學(xué)與血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合運用可提升臨床診斷效率。

3 PCT與艾滋病合并淋巴瘤的關(guān)系

PCT是無激素活性的降鈣素前體物質(zhì)，由116個氨基酸組成，主要由甲狀腺C細(xì)胞合成分泌。同時，PCT也由肺和腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，以應(yīng)對機體發(fā)生的炎癥或感染，所以它可以作為一種全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，臨床上常用于鑒別細(xì)菌性和其他炎癥感染。在慢性非特異性炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病當(dāng)中，PCT濃度一般不升高或輕度升高。

淋巴瘤患者可能會因局部或血液感染而出現(xiàn)感染性發(fā)熱，特別是在接受化療后出現(xiàn)免疫抑制時，或者也可能會出現(xiàn)由淋巴瘤本身引起的非感染性發(fā)熱。感染性發(fā)熱與非感染性發(fā)熱的臨床癥狀有所差異，出現(xiàn)非感染性發(fā)熱的患者對抗生素不太敏感，如果錯誤使用抗生素可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)更劇烈的發(fā)熱。Matzaraki V等[24]通過前瞻性研究，將患者分為淋巴瘤組和感染組，發(fā)現(xiàn)PCT是區(qū)分感染性發(fā)熱與和腫瘤相關(guān)發(fā)熱的可靠標(biāo)志物。感染性發(fā)熱組PCT升高明顯，而非感染性發(fā)熱組PCT升高不明顯。由于PCT水平在受到刺激后4 h內(nèi)增加，在大約6 h達(dá)到峰值，所以醫(yī)生可以根據(jù)其水平變化在短時間內(nèi)做出判斷，并且它的半衰期約為25～30 h，其水平的迅速下降表明感染對治療有反應(yīng)，從而幫助臨床醫(yī)生更早做出停用抗生素的決定。

PCT作為一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，是目前臨床上較為常用的炎癥檢測指標(biāo)之一，當(dāng)患者血清PCT水平顯著升高時，可能提示發(fā)生感染。同時，在淋巴瘤診治過程中，患者經(jīng)常出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，PCT水平能幫助臨床醫(yī)生判斷其發(fā)熱性質(zhì)并指導(dǎo)合理用藥。因此，臨床上測定血清PCT水平對疾病的診斷、治療與預(yù)后有重要意義。研究表明[25]，PCT血清水平與癌癥患者疾病分期有關(guān)，并且其水平在有轉(zhuǎn)移的癌癥患者中顯著升高，特別是在有全身轉(zhuǎn)移疾病的患者中?？梢?，PCT血清水平可以作為腫瘤疾病進(jìn)展的早期指標(biāo)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如髓樣甲狀腺癌、肺小細(xì)胞癌、類癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和胰島腫瘤可能表現(xiàn)出血清PCT升高，并且已發(fā)現(xiàn)血清PCT水平與腫瘤的臨床病程有關(guān)[26]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PCT在肺癌、肝癌等腫瘤診斷中存在一定價值，并且它可以通過促進(jìn)增殖基因的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加。Carnino L等[27]發(fā)現(xiàn)PCT雖然不是血液腫瘤的有效預(yù)測標(biāo)志物，但它可能有助于臨床評估患者腫瘤風(fēng)險。同時，NHL患者血清PCT濃度增加提示感染發(fā)生，其顯著增高往往預(yù)示著血流感染或膿毒癥性休克等不良結(jié)果[28]。PCT水平與淋巴瘤細(xì)胞類型、惡性程度相關(guān)，PCT低的患者預(yù)后和生存結(jié)局較好[29]。

4 D-D與艾滋病合并淋巴瘤的關(guān)系

D-D是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后一種特異性的降解產(chǎn)物，是纖維蛋白形成和降解的敏感指標(biāo)。手術(shù)、惡性腫瘤及腎功能不全等因素都可導(dǎo)致D-D升高。目前其主要用于臨床診斷和監(jiān)測彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）及血栓性疾病病情。

D-D已經(jīng)被證明可以預(yù)測慢性HIV-1感染的臨床疾病結(jié)果。在SMART研究中，D-D與全因死亡率密切相關(guān)，ART中斷后D-D水平升高從而進(jìn)一步增加死亡風(fēng)險。停止ART可能導(dǎo)致D-D水平升高，這為那些中斷慢性感染治療而出現(xiàn)不良后果的案例提供了解釋[30]。在晚期HIV患者中，治療前D-D水平的升高可以預(yù)測開始ART后患者早期死亡率和艾滋病事件的發(fā)生[31]。

近年來有研究顯示[32]，D-D可以預(yù)測膿毒癥患者菌血癥的存在，并且其水平與膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，膿毒血癥患者由于全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，凝血和纖溶系統(tǒng)激活可導(dǎo)致體內(nèi)大量D-D的產(chǎn)生。惡性腫瘤通常伴有凝血活化和生長過程中血液高凝狀態(tài)的發(fā)生。腫瘤細(xì)胞通過釋放促炎癥和促血管生成細(xì)胞因子或直接與血管壁和血細(xì)胞相互作用，引起凝血功能的紊亂[33]。也有證據(jù)表明抗凝治療可以降低癌癥的發(fā)病率和死亡率[34]。在一些惡性腫瘤中，過度凝血的程度與腫瘤分期和預(yù)后有關(guān)。

通過分析113例DLBCL患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)[35]，D-D水平與病情嚴(yán)重程度成正比，在第一個化療周期結(jié)束后，D-D和LDH水平急劇下降，可能是由于化療后腫瘤負(fù)荷減輕導(dǎo)致。D-D可作為DLBCL患者高腫瘤負(fù)荷的標(biāo)志物和潛在的預(yù)后篩查工具，特別是對于LDH值異常的老年人，D-D可以更準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后。Ay C等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，D-D水平升高將導(dǎo)致多種腫瘤患者的不良預(yù)后以及死亡風(fēng)險增加，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌等實體瘤以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如急性髓系白血病。HIV感染免疫抑制程度越高，hs-CRP和D-D越高[37]。NHL患者血液中CRP和D-D升高，并且D-D水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[38]?？梢?，D-D水平升高會導(dǎo)致淋巴瘤患者產(chǎn)生不良預(yù)后。

5總結(jié)

淋巴瘤是發(fā)病率最高的艾滋相關(guān)腫瘤，由于淋巴瘤發(fā)病隱匿、早期表現(xiàn)不明顯等導(dǎo)致診治目前依然存在諸多困難。在評估患者預(yù)后方面，以DLBCL為例，IPI評分作為金標(biāo)準(zhǔn)為制定患者治療方案等提供參考，在診斷過程中起到重要作用。目前國內(nèi)外相關(guān)研究表明血清IL-6、CRP、PCT、D-D水平與多種腫瘤存在相關(guān)性，其在淋巴瘤中的作用也有相關(guān)研究，IL-6、CRP、PCT和D-D可能成為評估機體腫瘤負(fù)荷及預(yù)后的指標(biāo)，在診療過程中可以與IPI評分結(jié)合進(jìn)行判斷，具有一定臨床意義。隨著cART治療的運用，艾滋病患者生存時間顯著延長，由于生存時間延長，多種惡性腫瘤的發(fā)病率也在增加。在開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）之前，血清IL-6、CRP和D-D的升高會導(dǎo)致艾滋病相關(guān)事件發(fā)生和死亡風(fēng)險增加，預(yù)示患者的不良結(jié)局。因此，在治療前測定它們的水平有助于對患者進(jìn)行風(fēng)險分層。臨床上通過血清IL-6、CRP、PCT、D-D水平的高低判斷HIV感染者淋巴瘤腫瘤負(fù)荷、預(yù)后情況等具有一定可行性。但是目前針對艾滋病合并淋巴瘤患者血清炎癥因子水平研究的相關(guān)文獻(xiàn)較少，具體作用還有待進(jìn)一步探索。

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收稿日期：2023-06-14；修回日期：2023-07-24

編輯/王萌