阻塞性睡眠呼吸暫停和前列腺癌發(fā)生風(fēng)險：一項隊列研究的Meta分析

張凱歌, 卜 珂, 姚 淼, 安恒慶

(新疆醫(yī)科大學(xué)1第一附屬醫(yī)院, 烏魯木齊 830054; 2公共衛(wèi)生學(xué)院, 烏魯木齊 830017)

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的特征是在睡眠期間咽部氣道反復(fù)塌陷,主要特征是低通氣和呼吸暫停[1]。過去20年,OSA的全球患病率大幅度增加,近10億人受到影響[2],相關(guān)研究顯示未經(jīng)治療的OSA與心血管疾病、糖尿病、認知功能障礙和早期死亡有關(guān)[3-5]。近年來有證據(jù)表明OSA增加了癌癥的發(fā)病率和死亡率[6],其原因可能是OSA引起的間歇性低氧和睡眠破碎[7],它們可能促進多個信號體和轉(zhuǎn)錄因子的變化,從而促進血管生成、改變腫瘤微環(huán)境、破壞免疫監(jiān)視,進而加速腫瘤的增殖、侵襲、外滲和轉(zhuǎn)移[8-10]。

前列腺癌是男性最常見的癌癥之一,全球相關(guān)死亡人數(shù)每年超過35萬人,是男性癌癥死亡的主要原因之一[11]。因此,識別潛在的可改變的風(fēng)險和預(yù)后因素,對于前列腺癌的早期診斷和干預(yù)具有重要意義。有研究表明[12-13]OSA和前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌之間存在潛在的相互作用,主要原因與間歇性低氧和睡眠破碎有關(guān)。然而,OSA是否與前列腺癌的高風(fēng)險獨立相關(guān)仍不清楚。Sillah等[14]的隊列研究數(shù)據(jù)表明,OSA與前列腺癌風(fēng)險之間沒有聯(lián)系,但Fang等[15]的隊列數(shù)據(jù)研究顯示睡眠障礙患者患前列腺癌的風(fēng)險是對照組的3.6倍,兩項研究都采用隊列研究而關(guān)聯(lián)結(jié)果卻展現(xiàn)出不一致性。目前,有的Meta分析僅評估了OSA與總體癌癥發(fā)病率的關(guān)聯(lián)[14-17],但不同的癌癥類型間差異明顯,未見OSA與前列腺癌相關(guān)性的研究[18-19]。基于此,本文進行一項隊列研究的Meta分析,明確OSA是否為前列腺癌臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響的潛在風(fēng)險因素和預(yù)后因素,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

本研究遵循Cochrane′s Handbook中觀察性研究的Meta分析,設(shè)計和報告這項研究。該研究已在PROSPERO平臺完成注冊(CRD42023389459)。

1.1 數(shù)據(jù)庫檢索由2名評價員獨立全面的檢索了PubMed、EMBase、Web of Science、The Corchrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(CBM)、萬方(Wanfang)數(shù)據(jù)庫,再根據(jù)已發(fā)表文獻中的參考文獻追溯進行手工檢索,檢索年限均自建庫至2023年12月。中文主題詞由中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)確定,英文主題詞由Pubmed數(shù)據(jù)庫Mesh檢索確定。中文檢索主題詞包括:癌癥、前列腺癌、前列腺腫瘤、睡眠呼吸暫停、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停綜合癥、發(fā)病風(fēng)險、隊列研究;英文檢索主題詞包括:prostate cancer、prostate neoplasm、OSA、sleep apnea、obstructive sleep apnea、obstructive sleep apnea-hypopnea syndrom、incidence、risk、cohort。本研究對出版物的類型或語言沒有任何限制,為了找到更多符合條件的研究,還進行了人工搜索登記研究的參考文獻。

1.2 研究選擇基于標題和摘要進行篩選,最后通過查看全文獲得合格的研究。納入標準:(1)隊列研究;(2)納入基線無前列腺癌的男性;(3)根據(jù)呼吸暫停指數(shù)(AHI)、呼吸紊亂指數(shù)(RDI)或OSA的臨床診斷(如國際疾病分類(ICD)診斷代碼)作為OSA的診斷標準;(4)報告了睡眠呼吸暫停與前列腺癌發(fā)病率的關(guān)系,并與無OSA的對照組患者進行比較;(5)報告了調(diào)整后的危險比(Hazard Ratio,HR)和95%置信區(qū)間(CI)。排除標準:(1)病例報告、摘要、綜述、會議文章等;(2)未能提供完整資料、文獻中未提供或經(jīng)過計算無法得出相關(guān)指標;(3)重復(fù)發(fā)表文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價數(shù)據(jù)提取和研究質(zhì)量評估是根據(jù)預(yù)定義的納入標準獨立進行。以下數(shù)據(jù)被提取到標準化電子表格模板中:作者姓氏;出版年份;國家;研究設(shè)計;總樣本量;男性平均年齡和基線人數(shù)、研究隊列中的癌癥總數(shù);隨訪時間;OSA診斷方法;混雜因素調(diào)整。每項研究采用Newcastle-Ottawa隊列研究質(zhì)量評估量表[20]對納入研究的質(zhì)量進行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用HR來衡量OSA與前列腺癌發(fā)病率之間的縱向關(guān)聯(lián),HR和95%CI在分析前進行對數(shù)轉(zhuǎn)換。納入研究之間的異質(zhì)性采用Q檢驗進行統(tǒng)計分析(檢驗水準為α=0.10),同時結(jié)合I2統(tǒng)計量來判斷異質(zhì)性大小,顯著性水平設(shè)為P<0.05。當I2值>50%時,認為研究間存在較大的異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型計算總RR和95%CI;反之則采用固定效應(yīng)模型。對于具有顯著異質(zhì)性的結(jié)果再進行亞組分析,包括基線男性年齡、研究設(shè)計、OSA診斷方法、隊列隨訪時間、肥胖調(diào)整、研究地區(qū),進一步尋找異質(zhì)性的來源。通過評估漏斗圖的對稱性來評估潛在的發(fā)表偏倚。所有數(shù)據(jù)均使用RevMan5.4軟件進行分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索初檢共獲得相關(guān)文獻2 165篇,排除了553篇重復(fù)結(jié)果,通過標題和摘要的篩選排除了1 555篇文章。隨后,詳細閱讀56篇全文,經(jīng)逐層篩選后,最終納入7篇文章[14-15,21-25]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究特征和質(zhì)量評價本研究共納入7項隊列研究,由3 219 540名男性參與者組成。納入研究的基本特征見表1。7項研究均為隊列研究,在2015-2022年間發(fā)表。其中有4項研究在美國[14,21-22,25],1項在加拿大[23],1項在中國[15],1項在韓國進行[24]。4項研究是靠國際疾病分類(ICD)代碼來診斷OSA[21-22,24-25],3項研究是基于多導(dǎo)睡眠圖的臨床評估來診斷OSA[14-15,23]。中位隨訪時間為3.2～11年。所有研究均調(diào)整了協(xié)變量,大多數(shù)研究調(diào)整了年齡和肥胖,而收入、地區(qū)、種族、吸煙、體質(zhì)指數(shù)在納入的研究中也進行了不同程度的調(diào)整。入選研究的NOS范圍為6～8分(表2),表明入選研究的質(zhì)量較好。

表1 納入研究的基本特征

表2 通過紐卡斯爾-渥太華量表進行質(zhì)量評價的詳細信息

2.3 Meta分析結(jié)果本研究納入的7項隊列研究中觀察到顯著的異質(zhì)性(Cochrane′sQ檢驗P<0.001,I2=99%)。因此采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析,合并后的效應(yīng)量(HR:1.61,95%CI:1.02～2.53),且具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.05,P<0.05),說明診斷為OSA的男性患者前列腺癌的發(fā)病率是未診斷為OSA男性患者的1.61倍。本研究共納入7個隊列研究,排除任意一個研究,剩余研究的合并結(jié)果都具有統(tǒng)計學(xué)意義,與Meta分析結(jié)果一致。提示:納入研究合并后,具有比較穩(wěn)健的結(jié)果,說明Meta分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性。亞組分析結(jié)果表明,與非老年男性相比(調(diào)整HR:1.15,95%CI:1.32～1.72,P<0.01),患有OSA的老年男性的前列腺癌風(fēng)險顯著增加(調(diào)整HR:2.57,95%CI:2.18～3.03,P<0.01);且亞組內(nèi)無異質(zhì)性(I2=0,P>0.1)。各亞組間效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=95.9%,P<0.1),說明年齡差異可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的潛在原因。而其他亞組研究,如OSA診斷方法、調(diào)整肥胖變量、隊列的隨訪時間以及不同地區(qū)均未發(fā)現(xiàn)OSA和前列腺癌發(fā)病率之間的顯著相關(guān)性(圖2～4)。

圖2 OSA與前列腺癌癥發(fā)病關(guān)系的Meta分析森林圖

圖3 基于基線年齡的亞組分析結(jié)果的Meta分析森林圖

注：(A)是否調(diào)整肥胖變量的亞組分析結(jié)果森林圖;(B)隨訪時間為5年的亞組分析結(jié)果森林圖;(C)不同地區(qū)的亞組分析結(jié)果森林圖。

2.4 發(fā)表偏倚運用RevMan 5.4繪制漏斗圖直觀評估相關(guān)性研究的發(fā)表偏倚,部分圓點分布在漏斗圖邊緣,但總體分布呈中線兩側(cè)大致對稱,提示無明顯的發(fā)表偏倚,見圖5。

圖5 OSA與前列腺癌癥相關(guān)性Meta分析的漏斗圖

3 討論

在這項包含7項研究,超過320萬名患者的聯(lián)合隊列的Meta分析中,對關(guān)鍵混雜因素進行了多重調(diào)整后,我們發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停患者有更高患前列腺癌的風(fēng)險,這種效應(yīng)在老年男性中更為顯著。

OSA與前列腺癌之間的相關(guān)性目前尚不清楚,但此前的研究也提出一些假設(shè)來解釋相關(guān)性。OSA導(dǎo)致的間歇性缺氧會引起腫瘤標志物的上調(diào)從而影響前列腺癌的發(fā)展[26],已證實缺氧會導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的激活[27],缺氧和HIF可通過激活代謝基因或致癌基因誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[28],調(diào)節(jié)參與血管生成、糖酵解代謝、參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[26,29]。另外,缺氧可上調(diào)程序性細胞死亡受體1(PD-1)及其配體(PD-L1)的表達,這種機制在前列腺癌的發(fā)展中發(fā)揮重要作用[28,30]。PD-L1和PD-1分別在單核細胞和CD8+ T細胞中過表達,且與OSA有較強依賴性[31]。此外,缺氧增加了生長因子的分泌,激活基質(zhì)中更多的細胞,促進腫瘤生長。低氧對腫瘤和相關(guān)基質(zhì)細胞進行重組,增強了腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。間歇性缺氧和睡眠破碎誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細胞極性向M2表型轉(zhuǎn)移以及在腫瘤內(nèi)的浸潤增加可能促進了腫瘤進展的加速[32],并且可以促進交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活,加強對腫瘤部位β-腎上腺素能受體的刺激,從而促進腫瘤細胞增殖、血管生成,同時引起全身炎癥反應(yīng)和免疫失調(diào),進而促進癌變[6,33]。未來這些理論可能在相關(guān)的前列腺癌生物學(xué)模型中得到證實,相關(guān)參與的分子機制和信號通路也需進一步深入研究。

因為觀察到較大的異質(zhì)性,我們進行了一系列探索性的亞組分析,老年OSA男性患者亞組對于OSA與前列腺癌發(fā)病率之間表現(xiàn)出更強的相關(guān)性,而在進一步的亞組分析中,調(diào)整肥胖變量、隊列隨訪時間和不同地區(qū)均未發(fā)現(xiàn)OSA和前列腺癌發(fā)病率之間的顯著相關(guān)性。如果OSA是前列腺癌獨立的危險因素,這些研究證據(jù)可能還不夠充分,雖然有證據(jù)表明肥胖與晚期和致命的前列腺癌之間存在關(guān)聯(lián),但與前列腺癌發(fā)病率的關(guān)聯(lián)目前仍不確定[34-35],因此需要更多的研究來確定肥胖的混雜效應(yīng)。以5年的隨訪時間為截點并未發(fā)現(xiàn)差異,未來的研究應(yīng)該考慮實施更長的隨訪時間去確定OSA和前列腺癌之間更清晰的流行病學(xué)聯(lián)系。前列腺癌全球發(fā)病率較高地區(qū)在北美和西歐,但亞洲地區(qū)前列腺癌發(fā)病率也呈上升趨勢[36-37],由于亞洲地區(qū)樣本數(shù)據(jù)的缺乏,亞組分析的結(jié)果不能具備良好的代表性。

本Meta分析中納入超過320萬人患者的大型隊列,并且只納入了進行多變量分析的隊列研究,這使得結(jié)果更加具有可信度。鑒于前列腺癌發(fā)病率的逐年升高和治療的復(fù)雜性,預(yù)防顯得尤為重要,因此本研究顯示加強OSA男性患者的前列腺癌監(jiān)測可能會對腫瘤的預(yù)防有一定的臨床意義。

本研究的局限性:第一,雖然只納入了進行多變量分析的研究,但是殘留的干擾混雜因素可能仍然存在,例如家族史、種族和遺傳綜合征與前列腺癌相關(guān)的危險因素,盡管它們與OSA之間的關(guān)系尚不清楚[37]。第二,研究中沒有評估OSA的嚴重程度分級,因此無法探究不同程度OSA患者的前列腺癌發(fā)生率之間的差異。第三,我們只納入了觀察性研究,因此無法確切地得出OSA與前列腺癌發(fā)生風(fēng)險的因果論證。第四,由于缺乏原始數(shù)據(jù),我們沒有對前列腺癌具體不同的病理分級和臨床分期進行亞組分析。另外,年齡增大是前列腺癌和OSA的共同危險因素,不能在研究中排除年齡這一混雜因素。

綜上,本Meta分析顯示出OSA可能是前列腺癌的危險因素。未來的研究應(yīng)該探討OSA對不同分級、年齡差異的前列腺癌患者發(fā)病率、病死率和預(yù)后的影響,并且加強在OSA患者中進行前列腺癌的早期篩查是有意義的。