中國兒童肺動脈高壓診治現狀

李強強 顧虹

(首都醫科大學附屬北京安貞醫院小兒心臟科,北京 100029)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是一類由不同疾病引起的、以肺動脈壓升高為特征的疾病[1-2]。近年來,國內外學者對成人PH的認識不斷加深,診療技術和新型治療藥物層出不窮。患者的預后也得到顯著改善。隨著人們對兒童PH的關注,中國許多兒童醫學中心和綜合醫院都在積極開展兒童PH的診療工作,并呈現出欣欣向榮的景象,為中國兒童PH患者帶來更多診治便利,也促進了中國兒童PH診療的快速發展。值得一提的是,兒科PH的診斷和治療面臨許多挑戰。首先,兒童PH和成人PH具有相似的血流動力學和疾病特征,但在疾病譜、發病特征和預后方面存在差異。兒童PH疾病譜以遺傳性、發育性疾病為主,其治療效果和預后也更容易受到遺傳因素以及診治延誤等因素的影響。兒童PH的致病因素復雜,涉及學科廣,更需要多學科平臺上的專業化管理[3]。另外,兒童PH臨床研究的深度和質量,以及可開展項目的可行性,都難以與成人相比,但兒童PH的診治工作仍取得很多突破性的進展。現對中國目前兒童PH領域的臨床診療現狀和進展進行總結,并提出當下最新的認識和觀點,希望對兒童PH診療專業人員有所啟示。

1 兒童PH的血流動力學定義和發病情況

根據最新的研究證據及2018年世界PH大會共識,《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》[1]將PH診斷標準下調為20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。根據中國最新發布的《兒童先天性心臟病相關性肺高壓診斷與治療指南》[4],PH的診斷標準為出生后3個月,在海平面靜息狀態下,右心導管檢查測得平均肺動脈壓>20 mm Hg。動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)以毛細血管前肺小動脈病變為主要特征,屬于PH臨床分類中的第一大類。導致PAH的常見疾病包括先天性心臟病、特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)和結締組織病等。兒童PAH的診斷標準為平均肺動脈壓>20 mm Hg,肺小動脈楔壓或左心室舒張末壓≤15 mm Hg,肺血管阻力指數≥3 WU·m2[3-4]。由于缺乏大規模的流行病學調查和注冊登記研究,目前中國兒童PH的具體發病率及疾病構成尚不清楚。依據國外的數據[3],PH每年發病率每百萬人4～10例。不同年齡段PH的疾病構成和發病率存在差異,來自英國的多中心研究[5]顯示PAH和肺部疾病導致的PH占比最大,尤其在1歲以內嬰兒中發病率最高。中國的臨床研究數據[6-7]顯示先天性心臟病相關PAH和IPAH占較大比例。

2 先天性心臟病相關PH的診治

先天性心臟病相關PAH是中國常見的PH類型,主要的發病原因是由于心臟間隔或大動脈間隔的異常交通,體循環系統與肺循環系統的壓力階差導致該部位出現異常分流(左向右分流),引起肺循環內血流量增加、壓力升高,導致肺小動脈病變。過去30年間,中國先天性心臟病的防治工作取得巨大成就,先天性心臟病死亡風險及致病、致殘發生率呈持續下降趨勢。但由于中國人口眾多,城鄉經濟發展不平衡,整體診治水平有待提高。PAH是先天性心臟病最常見且嚴重的并發癥,先天性心臟病相關PAH仍是現階段面臨的重大疾病負擔[8]。

在臨床診治過程中,先天性心臟病合并重度PAH患者的管理仍不盡如人意,評估及治療不規范的現象較為常見。一些醫院常規開展先天性心臟病外科手術和介入治療,但未開展右心導管檢查或檢查操作不規范,甚至單純依靠超聲心動圖確定手術指征;擴大手術適應證矯治合并嚴重肺血管病變的先天性心臟病,雖然在PAH靶向藥物治療下,大部分患者可度過圍手術期,但這些患者遠期預后不良;先天性心臟病修補術后殘存PAH患者的失訪現象也較為突出,大部分患者未能及時納入規范診療管理;艾森曼格綜合征患者缺乏有效管理[9]。

2022年,中華醫學會小兒外科分會心臟學組和國家兒童醫學中心心血管專科聯盟發布《兒童先天性心臟病相關性肺高壓診斷與治療指南》[4]。該指南重點探討先天性心臟病相關PAH的手術指征,再次強調了右心導管檢查的重要性,提出以右心導管檢查測得的肺血管阻力指數和肺血管阻力與體循環阻力比值為主要依據,并結合急性血管反應試驗及肺小動脈造影,客觀評價肺血管病變程度,區分梗阻型和動力型PAH,避免盲目擴大手術適應證。艾森曼格綜合征是先天性心臟病合并PAH最嚴重的狀態,中國患者眾多,但管理水平和規范化治療程度并不高。該指南提出多學科醫療團隊的終身管理和隨訪,并給予治療建議。艾森曼格綜合征患者常合并紅細胞增多癥,但相對性貧血及鐵缺乏并不少見且常被忽略,故建議常規篩查鐵缺乏并對鐵缺乏患者進行必要的治療。合并PH的先天性心臟病矯治手術圍手術期不良事件發生率高,需在專業的PH診治中心進行多學科管理,該指南指出了術中監測、麻醉管理和術后反應性PH和PH危象的監測和處理要點。該指南制定了中國兒童PH危險度分層以及基于危險分層的治療建議及隨訪策略,并強調先天性心臟病矯治術后PH患者的規范化管理,提出治療總目標是使患兒達到并長期穩定于低風險狀態。該指南還對臨床上常見的一些特殊類型,如唐氏綜合征合并PH、節段性PH、單心室合并PH給出了個體化診治意見。該指南通過細化診療方案,為規范化開展先天性心臟病相關PH的診治提供了全面的指導意見。

3 IPAH的診治和相關基因研究進展

IPAH是指在PAH篩查中未發現明確的致病原因和危險因素的一類疾病。IPAH的診斷需謹慎,僅在嚴格按照診斷流程排除已知致病原因后方可考慮。目前兒童IPAH的診斷與評估、危險分層與治療均取得較大進展,預后明顯改善。但還存在早期診斷困難、有效評估手段單一以及兒童適應證藥物欠缺等難題。

有研究發現IPAH患者中有較大比例存在PAH相關致病基因突變,兒童中20%～30%的散發性PAH和約80%的家族性PAH與基因突變有關。到目前為止,有文獻[10-12]報道超過30種基因變異可能與PAH的發病相關。這些基因變異的致病性等級各異,目前認為致病性證據等級較高的基因包括ACVRL1、SMAD9、AQP1、ATP13A3、BMPR2、CAV1、EIF2AK4、ENG、GDF2、KCNK3、SOX17、TBX4和KDR,存在PAH基因突變與PAH進展及預后相關。筆者所在中心研究[13-14]顯示相較于其他無相關基因突變的IPAH和攜帶其他突變的患者,BMPR2和ACVRL1突變攜帶者在診斷時臨床表現更加嚴重,對常規PAH治療效果更差,并顯著影響預后,提示這些患者需更加積極的治療措施,建議盡早采用靜脈靶向治療藥物。

4 其他兒童期常見的PH類型

發育性肺疾病,尤其是支氣管肺發育不良,在新生兒科及兒童呼吸科就診患者中占比逐年增加并被廣泛重視。近30多年來,隨著早產兒成活率的提升,嬰兒發生支氣管肺發育不良的比例逐漸增多,合并存在PH是影響患者預后的重要因素,早期診斷治療可改善患者預后[15]。先天性膈疝導致的肺發育不良和PH也是新生兒及嬰兒期較常見的發育性肺疾病[16]。超聲心動圖是篩查PH的首選工具,用于早期發現肺動脈壓升高和右心功能不全。右心導管檢查在此類PH中開展并不普遍。對于PH診斷不明確,或疾病嚴重程度與PH程度不符時,右心導管檢查有助于明確診斷、評估血流動力學狀態以及指導治療[17]。發育性肺疾病相關PH的主要治療方法是氧療與優化呼吸管理。雖然無確切證據支持PAH靶向治療在呼吸系統疾病相關PH患者中的應用,但在臨床實踐中,西地那非是應用最廣泛的藥物,在一部分患者中效果顯著且耐受良好[18]。阻塞性睡眠呼吸暫停是常見的兒童呼吸障礙疾病,其導致PH的機制較為復雜,臨床上常被忽略,通過手術緩解呼吸道梗阻或無創性通氣治療可改善PH[19-20]。

結締組織病相關PH通常以PAH為表型,也可因肺動脈內血栓形成、肺動脈血管狹窄或閉塞、肺間質纖維化導致PH,甚至左心受累導致毛細血管后PH。兒童期發病的結締組織病相關PH并不多見。最新的一項英國隊列研究[21]中,有665例患有系統性紅斑狼瘡的兒童,其中4例(0.6%)被診斷為PH。北京協和醫院2008年的報道[22]顯示兒童結締組織病中PH發病率為10.4%,其中重疊綜合征合并PH最常見。近期發表的回顧性研究[23]納入4家兒童醫院/綜合醫院兒科就診的24例結締組織病合并PH患者,系統性紅斑狼瘡最常見。

肝臟疾病如先天性門體分流、慢性門靜脈血栓伴門靜脈海綿狀血管瘤、先天性肝纖維化、肝結節病、膽道閉鎖等肝臟血管畸形、肝硬化門靜脈高壓均可引起PH。大部分患者是在肝臟疾病診治過程中發現PH,也有少數患者以PH首診,需提高警惕。

遺傳代謝病合并PH的兒童并不少見,但臨床癥狀缺乏特異性,漏診、誤診率高。甲基丙二酸血癥(又稱為甲基丙二酸尿癥)合并高同型半胱氨酸血癥是一類常染色體隱性遺傳病[24]。部分患者以PH為首發表現,且診斷時病情嚴重。初篩中血清同型半胱氨酸水平升高具有提示意義,準確的診斷有賴于血尿代謝的篩查。PAH靶向治療可能使患者獲益[25]。糖原儲積癥Ⅰa型合并PH也有報道,部分患者的病理結果顯示肺小動脈病變,提示PAH靶向治療可能有效[26]。糖原儲積癥Ⅱ型(龐貝氏病)也可合并PH,多為疾病累及呼吸肌,引起肺泡通氣不足和肺血管收縮,也有糖原儲積癥Ⅱ型和Ⅲ型以肺靜脈閉塞病為表型的報道[27-29]。

造血干細胞移植后PH是一類少見、惡性程度極高、被嚴重低估的疾病。有文獻[30-32]報道,造血干細胞移植后PH發病率為15%～28%,PH的發生可能與炎癥、感染、血栓形成、應用抗排異藥物有關。臨床主要表現為呼吸困難和氧依賴,可具有PAH或肺靜脈閉塞病表型。若無有效治療措施,死亡率在50%以上。對于治療有效且緩解的患者,PH似乎可被完全治愈,建議積極應用包括靜脈前列環素類似物在內的聯合靶向藥物治療[33-34]。

5 兒童PAH靶向治療的現狀和未來

20世紀90年代,PAH靶向治療藥物的出現徹底改變了PAH患者無藥可醫的歷史。2005年起,吸入伊洛前列素和波生坦等藥物開始進入中國,開啟了中國PAH靶向治療的新時代。中國PAH患者目前可用的藥物除了吸入伊洛前列素和波生坦外,還有內皮素受體抑制劑安立生坦、馬昔騰坦,前列環素受體激動劑司來帕格和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑利奧西呱,還有靜脈用曲前列尼爾注射液,磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑西地那非和他達拉非等[35]。截至目前,中國僅有波生坦分散片獲批用于治療年齡>3歲的PAH兒童患者。西地那非在歐洲被批準用于1～18歲的兒童,也是兒童PAH治療的基礎用藥。一些小規模的針對兒童患者的臨床研究也支持安立生坦、他達拉非和曲前列尼爾等藥物治療兒童PAH。目前,司來帕格和馬昔騰坦在兒童PAH中的臨床藥物試驗正在進行中,期待相關研究結果的發布。相信更多藥物和臨床研究將為個體化治療兒童PAH帶來新的方案,最終改善兒童PAH患者的預后。