肥厚型心肌病合并心房顫動非藥物治療研究進展

余淼 湯寶鵬

(新疆醫科大學第一附屬醫院心臟起搏電生理科,新疆 烏魯木齊 830054)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)作為一種常見的單基因型顯性遺傳性心臟病,在全球成人中患病率約為1/500[1],是導致運動不耐受、心力衰竭(心衰)、心源性猝死的常見原因[2]。盡管大多數HCM患者早期表現為無癥狀,隨著病情進展,可導致心肌舒張功能障礙和左心室流出道梗阻,出現心肌缺血、心衰、心律失常、猝死等并發癥[3-4]。HCM常伴隨心律失常發生,其中心房顫動(房顫)是一種最常見的心律失常。迄今為止最大的流行病學調查指出,HCM患者總體房顫年發病率為3.08%[5],終生患病率為22.5%,高出一般成年人群患病率4～6倍,多發于40歲以上人群,70歲以上人群患病率為40%,50歲以上人群隨著年齡增長,左心房直徑增加、心室功能受損可導致高卒中風險,因此預后更差[3]。房顫在HCM患者中被認為是一種進行性心律失常,2/3患者趨于陣發性房顫[6]。一項納入1 558例HCM患者的觀察性研究[7]顯示,226例HCM患者中陣發性房顫平均發作時間間隔為2年。現就HCM合并房顫的機制、預后、非藥物治療展開綜述。

1 HCM合并房顫的機制

1.1 舒張功能障礙

HCM舒張末期左心室壓力增加導致左心房后負荷增加,當左心房失去強烈收縮能力并擴張重構及其引發的二尖瓣關閉不全可導致電重構引發房顫[5]。房顫快速心室率影響血流動力學導致心輸出量降低,主要加重HCM患者中梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy,OHCM)左心室流出道梗阻。有研究[3]表明紐約心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級、左室射血分數<50%時,存在更高房顫風險。HCM患者對房顫耐受性較差,HCM中OHCM患者約占2/3[8],左心室流出道梗阻引起左心室充盈障礙。OHCM患者中左心房收縮流入左心室的血流量約占左心室總充盈量的35%,房顫導致患者左心房收縮功能進一步下降,加重心臟舒張功能障礙。

1.2 心肌纖維化

心肌細胞電活動紊亂導致折返緩慢及心房間折返引發房顫,為射頻消融術后遠期復發率升高的主要原因,當心室肌長期不規則肥厚導致血管血流供應比例失調亦可誘發心律失常[9]。HCM患者肌纖維肥大、紊亂主要累及室間隔和左心室,左心室流出道狹窄導致心輸出量下降,長此以往會加速肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)進展。PH是指肺動脈收縮壓>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),Nie等[10]回顧性選取4年間欲接受手術治療的確診為OHCM患者,分析初始超聲心動圖數據,根據有無PH分為PH組(82例)和非PH組(401例),探究OHCM患者PH的危險因素及PH與房顫的關系,結果表明PH組房顫患病率為19.5%,比非PH組高12%。PH與房顫獨立相關,PH通過心肌結構重構及電重構、心肌纖維化機制引發房顫,心臟肥大、炎癥、細胞凋亡基因過表達亦可誘發房顫。PH合并HCM患者生存率較低,據統計PH接受藥物治療患者合并HCM 的10年死亡率為40%[11]。

1.3 遺傳因素

至少1 400多種和肌節蛋白相關的罕見基因與HCM相關,最常見的兩種致病基因是MYBPC3和MYH7(占70%),其中MYH7基因型影響最大且患者年齡更小、左心房較大,基因型陽性患者家族遺傳傾向更強[12]。觸發活動引起從肺靜脈傳導的心肌袖細胞肥大、肌小節基因突變、肌球蛋白頭部位置變異增加肌球蛋白對鈣離子的敏感性,降低鈣離子在肌質網的重攝取,導致心肌細胞周圍鈣離子濃度增加,使心肌舒張功能受損。錯義突變Arg663His促進膠原合成可能導致心肌纖維化等相關因素,均增加房顫風險[3]。研究[11]表明心房缺血及微血管功能障礙可加重心肌纖維化導致心肌缺血,血管緊張素受體基因多態性也與HCM患者房顫發生有關,在預測心律失常復發方面仍需進一步研究。

2 房顫對HCM預后的影響

最新一項納入11項國內外研究成果的薈萃分析[13]指出,房顫與HCM不良預后相關。通過固定效應模型分析指出,房顫引發的HCM全因死亡風險高出竇性心律2.75倍,心源性死亡風險高出竇性心律2.62倍。與無房顫患者相比,HCM患者合并房顫增加了2.04倍的心衰風險[14]。HCM合并房顫患者具有高卒中風險,由于現有卒中風險評分指導性較差,HCM患者年齡較小但卒中發生率高,因此指南建議無論CHA2DS2-VASc評分如何均應接受抗凝治療[8,15]。

3 非藥物治療

3.1 手術間隔肌切除

美國心臟病學會[11]推薦,間隔肌切除術是嚴重藥物難治性紐約心功能分級Ⅲ級和Ⅳ級癥狀、在基礎條件下左心室流出道梗阻、在生理運動狀態時左心室流出道壓力梯度≥50 mm Hg的基礎條件下左心室流出道梗阻患者的首要治療選擇。通過手術間隔肌切除,95%的患者經歷了左心室流出道梗阻的永久根除,85%的患者經歷了為期25年的癥狀緩解[16]。一項回顧性研究[17]將94例行間隔肌切除術的房顫合并OHCM患者分為Cox迷宮組(54例)和非Cox迷宮組(14例),比較兩組心律失常復發率,結果顯示約50%的左心室流出道梗阻患者行單純間隔肌切除術后恢復了竇性心律,但部分患者仍有房顫復發,術后房顫復發直接影響患者康復及預后,間隔肌切除術聯合Cox迷宮手術可提高患者的中期生存率并降低房顫復發率。基于以上相關研究,國內最新指南[8]建議對于藥物療效較差及耐藥患者,靜息狀態下左心室流出道壓力梯度≥100 mm Hg和室間隔厚度≥30 mm且合并需外科治療的疾病首選手術間隔肌切除(Ⅰb級推薦)。Cox迷宮手術適用于藥物難治性心衰及手術間隔肌切除時有癥狀的房顫患者,Hodges等[16]從142例行間隔肌切除術及房顫消融術的患者中選取67例患者進行回顧性隊列分析,其中環肺靜脈隔離19例、Cox迷宮Ⅲ手術27例、Cox迷宮Ⅳ手術21例并進行房顫消融術后3個月隨訪,證實間隔肌切除術聯合切除左心耳的雙心Cox迷宮Ⅲ/Ⅳ手術有助于減輕房顫風險,逆轉心衰癥狀。

3.2 酒精室間隔消融

有研究[18]對324例酒精室間隔消融術后OHCM患者進行回顧性分析,結果表明酒精室間隔消融術后房顫年發生率為3%,年齡、體重指數、診斷年齡及從診斷至消融的時間是死亡率的預測因素。Meng等[19]納入965例OHCM患者,分為間隔肌切除組(502例)、酒精室間隔消融組(138例)、藥物治療組(325例),比較3種不同治療方案的有效性及安全性,結果表明間隔肌切除和酒精室間隔消融在中期死亡率方面不存在明顯差異,但在長期生存及臨床結果方面,56歲以下患者行間隔肌切除術優于酒精室間隔消融術,56歲以上患者二者未見明顯差異。室間隔血管解剖個體差異可導致酒精室間隔消融心肌壞死范圍無法精準控制,因此56歲以上患者可考慮行酒精室間隔消融。

3.3 導管消融

由于HCM患者對房顫的耐受性通常不及無HCM患者,應更積極地維持HCM患者的竇性心律,比如導管消融。當非OHCM患者復發性房顫導致癥狀加重或功能狀態惡化時,導管消融可能更合適,亦可將單純Cox迷宮手術視為替代方案。

《2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房顫導管和外科消融專家共識》[20]在小規模短期隨訪報道中,對HCM患者使用導管消融治療,雖然術后復發率高于正常人2倍,但手術不良反應較小且癥狀改善較好,尤其是在心房相對偏小、房顫負荷較低的患者中。HCM合并房顫患者的導管消融成功率遠低于一般人群和瓣膜性房顫人群,且復發率(5年復發率接近50%、瓣膜性房顫消融術后復發率為15%～30%)和并發癥發生率(約為5.1%)更高,尤以持續性房顫為甚,心尖HCM與非心尖HCM單次消融成功率和術后復發率無顯著差異[10]。導管消融安全性及相關風險的相關報道存在一定爭議。一些研究[21]表明導管消融能長期恢復竇性心律、改善不適癥狀、提高生活質量、減少并發癥、降低死亡率,尤以心房相對偏小且癥狀輕微患者為甚。一項薈萃分析[22]納入531例HCM合并房顫患者,提取單次手術、多次手術、非藥物治療成功數據進行統計學分析,指出導管消融在重復手術、房顫復發方面療效較差,單純房顫消融術后復發率為33%～55%。另有薈萃分析[1]評價了139例HCM患者及393例非HCM伴房顫患者行導管消融術的安全性,結果顯示HCM組消融成功率較非HCM組低50%,心房較小和陣發性房顫的HCM患者復發率可能與非HCM患者具有可比性,較長診斷時間與不利的左心房重構影響手術成功率。這表明在此類患者中早期行導管消融積極干預控制節律更有效,且能避免長期藥物依賴的副作用。這可能受復雜的病理生理學機制、患者個體差異、手術方式及操作等多種因素影響。

非肺靜脈觸發因素為HCM合并房顫的病理生理學機制中可能影響導管消融復發的常見因素,非肺靜脈觸發因素常見于晚期房顫復發患者,近年一項納入15項研究的薈萃分析[5]指出,隨訪期間單次導管消融后45.5%的HCM患者未出現明顯房性心律失常,在使用抗心律失常藥條件下,多次個體化手術成功率為66.1%。基于宏觀折返解剖因素有助于減少房顫復發的原理,建議行導管消融時需額外增加二尖瓣峽部及線性屋頂消融[9],額外的線性消融可能會改善左心房容量較大、舒張末期疾病較嚴重患者的房顫預后。有研究[23]報道1例OHCM男性患者,因勞力性呼吸困難嚴重影響其生活質量就診,動態心電圖提示陣發性房顫,全面評估患者病情后發現患者伴有多余二尖瓣小葉導致顯著的二尖瓣前向運動,給予導管消融及酒精室間隔消融手術治療,術后1周未見房顫復發,紐約心功能分級由Ⅱ級恢復至Ⅰ級,術后6個月二尖瓣收縮期前向運動分級從4級降至2級,腦鈉肽維持在100～200 pg/mL,提示術后患者預后佳。

近年來經皮室間隔射頻消融術和心內膜射頻消融術作為新興的手術方式,能否改善HCM合并房顫患者預后仍需進一步研究。有研究[24]納入15例藥物難治性OHCM患者并完善經皮室間隔射頻消融術,術后6個月所有患者紐約心功能分級由Ⅲ級降至Ⅰ級,靜息峰值左心室流出道壓力梯度由66 mm Hg降至6 mm Hg,心電圖未見明顯異常,證實經皮室間隔射頻消融術對OHCM患者安全有效。有研究[25]對41例拒絕接受間隔肌切除及酒精室間隔消融無效的OHCM患者行心內膜射頻消融術,術后20例患者靜息峰值左心室流出道壓力梯度降低35.3%,且術后6個月進一步降低,但有12例患者發生高度房室傳導阻滯,需植入永久起搏器。

3.4 雙腔起搏器植入

雙腔起搏器植入的應用尚存爭議,有報道[26]指出對于控制心室率后節律控制失敗、因高齡或并發癥禁忌導管消融手術的患者,可考慮行房室結消融+雙腔起搏器植入。左室射血分數<50%的患者可考慮行房室結消融+希氏束起搏/心臟再同步化治療起搏器[5],但最新指南[8]未予以推薦。

4 小結與展望

HCM是一種極易發生猝死且與遺傳相關的心肌病,HCM患者舒張功能障礙、心房纖維化促進房顫進展,然而研究表明超過一半患者起病隱匿,HCM患者對房顫認知不足導致無癥狀或陣發性房顫診斷困難,因此早期識別干預尤為重要。目前指南[8]推薦HCM合并房顫的藥物治療包括抗凝治療、節律控制、心率控制。近年來與肌節蛋白基因相關的肌球蛋白激動劑(Ⅰb級推薦)[8,27]不斷更新研制,未來需更多關注HCM與房顫相關基因的作用靶點。當使用藥物治療后的房顫控制不理想時,非藥物治療就是改善此類患者癥狀及預后的利器,室間隔切除、酒精室間隔消融、導管消融、雙腔起搏器植入作為當前HCM合并房顫的非藥物治療手段,應加強患者的術前評估,根據個體情況不同制定合理的治療方案、優化相關術式,HCM合并房顫的非藥物治療未來仍有更多探索空間。