房間隔缺損相關(guān)肺動(dòng)脈高壓機(jī)制及治療進(jìn)展

李思聰 羅勤 趙智慧 趙青 柳志紅

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院,北京 100037)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥,先天性疾病相關(guān)PH被歸類(lèi)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)中。不同于其他亞型PAH進(jìn)行性和不可逆性的特點(diǎn),在CHD-PAH患者的病程中可觀(guān)察到肺血管從早期可逆到后期不可逆病變發(fā)展的全過(guò)程,這有助于研究PAH獨(dú)特的病理生理學(xué)機(jī)制,并有機(jī)會(huì)對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù),實(shí)現(xiàn)PAH的臨床治愈。房間隔缺損(atrial septal defect, ASD)是常見(jiàn)的CHD,占所有CHD患者的8%～10%[1]。相似缺損大小的ASD患者的PAH嚴(yán)重程度可能會(huì)有很大差異,這突出了PAH發(fā)展的動(dòng)態(tài)性和病因?qū)W的多樣性,提示除了分流之外,遺傳易感性和環(huán)境因素等在ASD-PAH的形成中同樣重要。現(xiàn)圍繞ASD-PAH的發(fā)展過(guò)程和危險(xiǎn)因素對(duì)ASD-PAH的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

1 肺血管重塑的病理生理學(xué)

根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),CHD-PAH分為動(dòng)力型和阻力型。(1)動(dòng)力型PAH期:患者存在PAH,但肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變,關(guān)閉缺損之后肺動(dòng)脈壓可降至正常。(2)阻力型PAH期:肺血管已發(fā)生不可逆病變,關(guān)閉缺損后,患者肺動(dòng)脈壓不能降至正常或反而升高,出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)PAH[2]。動(dòng)力型向阻力型的轉(zhuǎn)變也意味著肺血管系統(tǒng)從可逆到不可逆的轉(zhuǎn)化。

1.1 早期

流量增加結(jié)合可能導(dǎo)致壓力增加的危險(xiǎn)因素使肺血管系統(tǒng)發(fā)生血流擾動(dòng),血管內(nèi)皮細(xì)胞所受剪切應(yīng)力增加,一系列對(duì)流量敏感的基因上調(diào)[3]。早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子-1是重要的核轉(zhuǎn)錄因子,可通過(guò)激活參與血管損傷的基因在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)以響應(yīng)流體剪切應(yīng)力[4]。血流擾動(dòng)還能誘導(dǎo)p53表達(dá)上調(diào),使內(nèi)皮細(xì)胞遷移減少,并出現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)膜修復(fù)缺陷[5]。內(nèi)皮細(xì)胞首先發(fā)生增殖和形態(tài)學(xué)改變,表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚,早期PAH以腺泡內(nèi)動(dòng)脈的彈性蛋白碎片為特征[6]。

1.2 可逆向不可逆病變的轉(zhuǎn)化

持續(xù)的高流量和壓力破壞了血管內(nèi)皮屏障功能,導(dǎo)致血管彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶激活、細(xì)胞外基質(zhì)降解以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β1釋放,促進(jìn)平滑肌細(xì)胞肥大和增殖以及新生內(nèi)膜形成[7]。

凋亡與抗凋亡失調(diào)是PAH發(fā)展的重要一環(huán),剪切應(yīng)力的刺激不足以直接引起細(xì)胞增殖,細(xì)胞凋亡過(guò)程可誘導(dǎo)抗凋亡的發(fā)生,造成內(nèi)皮細(xì)胞增殖。促凋亡基因p53在早期受剪切應(yīng)力刺激表達(dá)上調(diào),并在內(nèi)膜病變過(guò)程中持續(xù)表達(dá)[5,8]。而抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2僅在來(lái)自嚴(yán)重內(nèi)膜纖維化動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞的不可逆性PAH中表達(dá)[8]。

炎癥和血栓形成是通過(guò)內(nèi)皮損傷后血小板和白細(xì)胞的黏附、活化以及凝血途徑的二次激活而發(fā)生的。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的彈性蛋白酶、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素和白細(xì)胞介素-1β參與新生內(nèi)膜形成的增殖反應(yīng)[9-10]。內(nèi)皮損傷致血小板聚集能力增強(qiáng)以及促凝物質(zhì)分泌增多,使肺小動(dòng)脈內(nèi)更易形成原位血栓,造成肺血管床容量顯著減少[11]。

1.3 不可逆病變的形成

內(nèi)膜重塑會(huì)破壞管腔表面,進(jìn)一步擾亂局部血流,導(dǎo)致重塑的內(nèi)膜層上再次發(fā)生血流擾動(dòng)的惡性循環(huán),最終導(dǎo)致纖維化新生內(nèi)膜層的形成和管腔閉塞。自局部遠(yuǎn)端小動(dòng)脈起始的變化將逐漸影響整個(gè)肺動(dòng)脈血管床的結(jié)構(gòu)和功能,最明顯的變化是分支復(fù)雜性降低、外周肺小動(dòng)脈閉塞、叢狀病變以及繼發(fā)于叢狀病變的動(dòng)脈擴(kuò)張性病變[3]。

不可逆性PAH的典型病理表現(xiàn)為叢狀病變和同心性?xún)?nèi)膜纖維化。叢狀病變更頻繁地發(fā)生在從大血管發(fā)出的側(cè)支血管中,而纖維化往往會(huì)影響外周分支[12]。同心性的閉塞病變并不孤立出現(xiàn),而是存在于叢狀病變的近端。這提示叢狀病變可能并不是靜態(tài)的現(xiàn)象,而可能繼續(xù)轉(zhuǎn)變?yōu)橛蓛?nèi)皮細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞組成的管腔內(nèi)同心狀阻塞的緊密網(wǎng)絡(luò),代表了從動(dòng)脈分支的近端開(kāi)始并向遠(yuǎn)端發(fā)展的中間過(guò)程[13]。

2 ASD患者中PAH形成的其他危險(xiǎn)因素

盡管存在相似的缺損大小,但ASD患者的PAH嚴(yán)重程度可能會(huì)有很大個(gè)體差異。此外,不同于室間隔缺損等三尖瓣后分流造成的高壓與高流量狀態(tài),ASD分流引起的剪切應(yīng)力增高往往不足以造成肺動(dòng)脈壓的顯著升高,很少有發(fā)展成不可逆性肺血管疾病的趨勢(shì),這提示某些ASD患者可能合并其他危險(xiǎn)因素才會(huì)最終發(fā)展成PAH。

2.1 低氧狀態(tài)

生活在中高海拔地區(qū)的兒童孤立性ASD-PH的發(fā)病率為9.7%,高于低海拔地區(qū)(2%左右)[14-15]。低氧狀態(tài)下,肺內(nèi)動(dòng)脈因肺泡缺氧而收縮,將血液轉(zhuǎn)移到氧合較好的肺段,從而優(yōu)化通氣/灌注匹配和全身供氧[16]。然而,人類(lèi)肺血管對(duì)肺泡缺氧的反應(yīng)存在顯著的異質(zhì)性,外膜成纖維細(xì)胞分化、特定血管平滑肌表型的存在與否、血管活性介質(zhì)的上調(diào)或下調(diào)、氧敏感轉(zhuǎn)錄因子的剪接變體、生長(zhǎng)因子的上調(diào)、Ca2+的致敏和Rho/Rho激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)都可能在血管對(duì)缺氧的反應(yīng)程度中發(fā)揮作用[17-18]。因此,目前很難闡明低氧對(duì)ASD患者發(fā)生PAH的貢獻(xiàn)。

2.2 唐氏綜合征

PH與唐氏綜合征(Down syndrome, DS)患者死亡率升高相關(guān),尤其是CHD患者。一項(xiàng)納入 1 252例兒童的回顧性隊(duì)列研究[19]確定DS兒童PH的發(fā)生率為28%,與無(wú)CHD的患者相比,患有CHD的DS患者后續(xù)發(fā)展為PAH甚至艾森曼格綜合征的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于其他CHD患者。DS患者易發(fā)生PH的原因可能與肺泡和肺血管發(fā)育受損、肺血管順應(yīng)性較低、內(nèi)皮素-1水平升高等因素相關(guān)[20-22]。

2.3 基因突變

有遺傳學(xué)研究[23]已鑒定出11個(gè)已知的PAH風(fēng)險(xiǎn)基因,遺傳因素在CHD的發(fā)病中也起著重要作用。如果已知PAH致病基因在CHD的背景下出現(xiàn)突變,往往會(huì)導(dǎo)致與分流量并不相符的嚴(yán)重PAH。尤其是小ASD,其分流量不足以解釋肺動(dòng)脈壓升高的嚴(yán)重程度。而引起心臟發(fā)育異常的基因突變通常影響多個(gè)器官結(jié)構(gòu)的發(fā)育,因此患者常表現(xiàn)為一個(gè)綜合征而不是單純的心臟畸形,盡管并發(fā)PAH較為罕見(jiàn),仍有一些病例報(bào)告描述了這種情況。

2.3.1 攜帶已知PAH致病基因的ASD患者

骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體(bone morphogenetic protein receptor,BMPR)可識(shí)別并與骨形態(tài)發(fā)生蛋白結(jié)合。骨形態(tài)發(fā)生蛋白是TGF-β超家族的一類(lèi)重要成員,在生物體中具有多種功能,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡以及骨、軟骨和其他組織的形成和修復(fù)。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的BMPR2突變將導(dǎo)致對(duì)TGF-β的異常生長(zhǎng)反應(yīng)[24]。病理學(xué)檢查已證實(shí)攜帶BMPR2突變的肺部比無(wú)突變的肺部具有更明顯的內(nèi)膜重塑[25]。Liu等[26]報(bào)道患有PAH的CHD患者的BMPR2突變率為7.2%,顯著高于無(wú)PAH的CHD患者(1.2%)。此外,由于TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)心臟發(fā)育和功能的維持至關(guān)重要,PAH患者中突變攜帶者的右心室功能也比非突變攜帶者受到更嚴(yán)重的影響[27]。Du等[28]發(fā)現(xiàn)BMPR2通過(guò)DNA結(jié)合抑制因子和USP9X發(fā)出信號(hào)以驅(qū)動(dòng)心臟分化,DNA結(jié)合抑制因子1和DNA結(jié)合抑制因子3表達(dá)的缺失導(dǎo)致BMPR2突變的CHD-PAH患者的心肌細(xì)胞功能障礙。異常細(xì)胞信號(hào)通路和血流動(dòng)力學(xué)超負(fù)荷之間的相互作用可促進(jìn)肺血管病變的快速進(jìn)展,將導(dǎo)致分流不明顯的ASD患者出現(xiàn)嚴(yán)重的PAH[29]。

SOX17是在發(fā)育過(guò)程中廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子保守SOX家族成員,在心臟發(fā)育、血管生成和淋巴管生成中起核心作用[30]。在一項(xiàng)近期的研究[23]中,SOX17被確定為一種新的CHD-PAH候選風(fēng)險(xiǎn)基因,SOX17的變異參與了約3.2%的CHD-PAH病例。進(jìn)一步觀(guān)察發(fā)現(xiàn),SOX17的有害變異在發(fā)育中的心臟和肺血管系統(tǒng)中高度表達(dá)。值得注意的是,該項(xiàng)研究中兒童患者的大多數(shù)先天性心臟缺陷是單一的(ASD占比為33.8%),但多數(shù)患有嚴(yán)重的PAH,伴有右心室肥大和功能不全[23]。

TBX4基因編碼的TBX4蛋白是基因編碼轉(zhuǎn)錄因子T-box家族的成員,在四肢和呼吸系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮重要作用。在PAH隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),與成人患者相比,兒童TBX4突變的富集顯著;與BMPR2突變攜帶者相比,TBX2攜帶者的平均發(fā)病年齡更小[31]。Zhu等[23]在256例CHD-PAH患者組成的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)7例發(fā)病年齡<28 d～11歲的患者存在TBX4變異。

2.3.2 攜帶CHD相關(guān)基因的PAH患者

細(xì)絲蛋白A(filamin A,FLNa)是一種在體內(nèi)廣泛表達(dá)的交聯(lián)蛋白,可將肌動(dòng)蛋白交聯(lián)成三維網(wǎng)絡(luò),后者在細(xì)胞遷移、形狀變化以及應(yīng)對(duì)潛在破壞性機(jī)械應(yīng)力等方面發(fā)揮作用[32]。在與FLNa突變相關(guān)的多種疾病中,大多數(shù)患者都患有肺部疾病,例如肺炎和呼吸衰竭[33]。ASD、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、PH、瓣膜病和動(dòng)脈擴(kuò)張都與FLNa突變相關(guān)[34]。Deng等[35]報(bào)道了1例患有小ASD的8個(gè)月患兒表現(xiàn)出快速進(jìn)展的PAH,伴有明顯的心力衰竭和低氧血癥。該研究報(bào)道19例FLNa突變患者表現(xiàn)為早發(fā)PAH,其中6例患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩,而所有患者均出現(xiàn)CHD。這提示FLNa突變患者的心臟畸形和肺部發(fā)育缺陷可能共同導(dǎo)致了PAH的發(fā)生。

位于2號(hào)染色體上的NKX2-5基因突變與ASD相關(guān),患者通常還伴有傳導(dǎo)功能障礙、心肌病、復(fù)雜冠心病和心源性猝死等癥狀[36]。Rozqie等[37]報(bào)道了東南亞人群中ASD患者的一種新的雜合NKX2-5變異,這種變異可能導(dǎo)致家族性ASD并發(fā)心律失常和嚴(yán)重PH。

ASD合并基因突變的患者往往病情進(jìn)展較快,并發(fā)生與缺損大小和分流程度不相符的嚴(yán)重PAH。因此建議對(duì)于該類(lèi)患者尤其是年齡較小者進(jìn)行全面的基因檢測(cè),并考慮肺移植等更積極的治療。

3 ASD-PAH患者的治療策略

根據(jù)《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診治指南》[38],將CHD-PAH分為以下4類(lèi):艾森曼格綜合征、體肺分流相關(guān)的PAH、伴有小缺損/巧合缺損的PAH與缺損矯正后PAH。《2020 ESC成人先天性心臟病管理指南》[39]建議對(duì)于有右心室容量超負(fù)荷證據(jù)且無(wú)PAH或左心室疾病的患者,無(wú)論癥狀和年齡如何,均進(jìn)行ASD封堵。對(duì)于非侵入性檢查提示肺動(dòng)脈高壓的患者,建議行侵入性檢查測(cè)量肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)以進(jìn)行早期干預(yù)[39]。

對(duì)于與普遍的體肺分流相關(guān)的PAH患者的治療依然證據(jù)不足。目前推薦PVR<5 WU的ASD患者,當(dāng)存在明顯的左向右分流時(shí)(即肺循環(huán)血流量與體循環(huán)血流量之比>1.5)可考慮關(guān)閉缺損[39]。對(duì)于PVR≥5 WU的患者,封堵后發(fā)生術(shù)后PAH的概率高,預(yù)后不良[40]。

對(duì)于PVR≥5 WU的患者,當(dāng)靶向PAH治療后PVR降至5 WU以下且存在顯著的左向右分流時(shí),可考慮行開(kāi)窗ASD封堵[39]。修復(fù)治療策略可能使某些初次就診時(shí)被診斷為不可糾正的ASD患者獲益。靶向藥物已被證明可改善PAH患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和降低死亡風(fēng)險(xiǎn),在CHD患者中也同樣適用[41]。然而,隨著藥物治療后PVR的降低,分流的增加可能加劇右心室容量超負(fù)荷并加重肺血管重塑。在藥物治療后進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管開(kāi)窗封堵術(shù)可能為患者帶來(lái)良好的短期預(yù)后,且與藥物的聯(lián)合治療表現(xiàn)出互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì),對(duì)PAH靶向藥物治療有反應(yīng)且PVR降低和左向右分流增加的患者尤其如此[42-43]。開(kāi)窗封堵術(shù)在緩慢減少分流、降低右心容量負(fù)荷的同時(shí)避免了因關(guān)閉缺損造成的血流動(dòng)力學(xué)的劇烈變化。然而目前對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行治療的證據(jù)等級(jí)較低,仍缺乏治療后的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究。

艾森曼格綜合征患者不適合接受封堵術(shù),因?yàn)榇藭r(shí)患者的心輸出量取決于PVR顯著升高情況下的分流。小ASD也無(wú)關(guān)閉缺損的指征。伴有微小缺損的PAH患者15年存活率為66%,而特發(fā)性PAH的15年存活率為38%[44]。小缺損可能允許晚期肺循環(huán)向體循環(huán)分流,減緩心輸出量的進(jìn)行性減少,對(duì)預(yù)后產(chǎn)生有利影響,這可能解釋了這類(lèi)患者與特發(fā)性PAH患者相比存活率更高的原因。

4 小結(jié)

ASD患者的左向右分流導(dǎo)致肺血流量增加是發(fā)生PAH的先決條件,通過(guò)凋亡、炎癥和血小板激活等多種途徑最終從動(dòng)力型PAH轉(zhuǎn)變?yōu)樽枇π蚉AH。一些ASD患者的分流大小并不足以解釋PAH的嚴(yán)重程度,他們的發(fā)病可能還與自身存在的PH相關(guān)的危險(xiǎn)因素有關(guān)。ASD-PAH患者接受封堵與否主要取決于PVR的大小和分流的方向,近年來(lái)靶向藥物的發(fā)展帶來(lái)了修復(fù)治療策略的興起,能讓原本無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的患者接受更積極的治療,但仍需更大規(guī)模的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究來(lái)提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。