肺動脈高壓的非藥物治療

滕菲 南景龍

(內蒙古自治區人民醫院心內科,內蒙古 呼和浩特 010000)

近年來,隨著診斷技術的提高,肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)從一種少見甚至罕見的疾病,逐漸被認識到為較常見的疾病。目前認為PH的發病率和病死率很高,當前治療PH的方式有藥物治療和非藥物治療。PH藥物治療的重點是動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension,CTEPH),以PAH為例,其靶向藥物治療包括內皮素受體抑制劑、前列環素類、磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑,在一般治療(抗凝、鈣拮抗劑)和/或靶向藥物的治療下,患者病情得到好轉,極大地改善了生存率,但有時并不能達到最大理想效果,且靶向藥物價格雖有下降,但仍較為昂貴,患者可及性及依從性受限,非藥物治療手段則作為PH治療的另一選擇,可與藥物治療相輔相成。目前主要非藥物治療手段有:球囊擴張房間隔造口術(balloon atrial septostomy,BAS)、降主動脈-左肺動脈吻合術(Potts分流術)、肺動脈去神經術、肺移植或心肺聯合移植、肺動脈內膜剝脫術(pulmonary endarterectomy,PEA)、肺動脈球囊成形術(balloon angioplasty of pulmonary artery,BPA)、氫氣治療、氧療及肺呼吸康復訓練、干細胞移植和體外膜肺氧合等。現就PH的非藥物治療進行綜述。

1 PH的定義和臨床分類

1.1 PH的定義

PH是指在多環節、多通路、多因素作用下引起肺血管結構和/或功能改變,導致肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)增加、肺動脈壓(pulmonary artery pressure,PAP)升高、肺血管明顯重構和肺血管負荷逐漸增加,進而導致以右心室肥大和重塑為特征的異常血流動力學狀態和病理生理綜合征[1-2]。可將其血流動力學定義為:當處于海平面及靜息狀態時,經右心導管檢查所得平均PAP>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[3]。

1.2 PH的臨床分類

PH按病理生理學的發病機制、血流動力學的特點和臨床表現及治療方法分為以下5類:(1)PAH;(2)左心疾病所致PH;(3)肺部疾病和/或低氧所致PH;(4)CTEPH和其他肺動脈阻塞性病變所致PH;(5)未明和/或多因素所致PH[4]。

2 PH的非藥物治療

2.1 BAS和Potts分流術

PAH患者PAP升高,使得壓力后向傳導,右心系統后負荷增加,由此導致右心室心肌肥厚和心腔擴大,最終出現嚴重右心衰竭。BAS通過構建心房內右向左的分流,使右心負荷減弱,并使心輸出量增加。因血液右向左分流,會混合低氧靜脈血與高氧動脈血,進而下調動脈血氧飽和度,能使體循環氧氣的轉運獲得改善,并且有效削弱交感神經過度興奮反應[5]。心房分流占心輸出量10%～15%時,嚴重PAH患者心臟的射血能力和組織的氧輸送情況可得到改善[6]。BAS使患者等待肺移植術的成功率為30%～40%[2],但這種方法不會直接降低PAP。歐洲心臟病學會和呼吸學會發布的2015年版《肺動脈高壓診斷和治療指南》[7]建議BAS可作為經充分內科藥物及其輔助治療后效果不佳、需轉軌肺移植治療患者的過渡治療[8]。雖然BAS能改善右心功能,但對左心功能會產生影響,其影響大小和治療效果與分流量有關。分流量過大時,過多含氧量低的右心血液直接進入左心系統,會導致動脈氧飽和度明顯減低,出現急性嚴重缺氧;同時大量血液進入左心,使左心前負荷增加,從而增加左心衰竭的風險,最終增加死亡風險;分流過小時可能造成BAS的術口自然關閉[9]。因此,精準控制分流量即造口大小格外重要。房間隔分流器是近年來新出現且應用較廣泛的手術器械,能限定房間隔造口的直徑,能對進入左心系統的血流量施以有效控制,對左心房壓力具有調節作用,防止其壓力過高,降低肺淤血及呼吸困難的發生率,并且不會大幅增加右心負擔與減少心輸出量,同時不會導致反常栓塞的出現[9]。房間隔分流器使BAS的優點得到最大程度的增強,手術效果會得到提高,并發癥會隨之減少。

Potts分流術通過引入左肺動脈的血液進入降主動脈,其效果類似于動脈導管未閉的右向左分流,減少肺動脈血流,降低PAP,改善心臟功能。相對于BAS,Potts分流通道可持續開放,直接降低PAP,效果愈加明顯。分流通道與降主動脈連接,不影響心臟和腦等重要臟器的氧供,但會降低下肢氧飽和度[10]。此手術風險較高,對于藥物治療無效或效果不佳的PH患者可嘗試,多用作兒童難治性PH的肺移植替代治療,其中期預后與肺移植組無顯著差異[11]。

2.2 肺動脈去神經術

大量研究[12]表明PH患者出現心功能不全時,存在心肌細胞腎上腺素能受體的過度表達和交感神經過度激活。當血管內皮功能減退或缺氧時,縮血管物質(如內皮素等)分泌增多,交感神經活動增強,其生成釋放的兒茶酚胺類激素可結合腎上腺素能受體,使肺血管平滑肌細胞收縮,長時間的收縮會促使肺動脈平滑肌細胞不斷增殖肥大,肺動脈內血流阻力持續增加,最終導致肺血管重構,加速PH病程進展[13]。阻斷過度交感神經活化可延緩PH的進程,遂出現了肺動脈去神經術這一治療手段。Zhou等[14]利用電鏡和三維重建技術確定了理想的經皮射頻消融范圍,并用肺動脈去神經術在動物實驗中顯著改善了PH模型的血流動力學以及肺動脈重構和右心室功能。隨后的多項臨床試驗[15]也表明,一些藥物治療效果較差的PAH患者在接受了肺動脈去神經術后,心臟功能和運動耐量等都得到一定程度的改善,有望在臨床推廣,盡管適應證和遠期療效還有待進一步明確。

2.3 肺移植或心肺聯合移植

對于某些終末期PH患者,肺移植或心肺聯合移植可能是唯一有效的治療方法,但其圍手術期風險較高,可能出現血流動力學不穩定以及急性左心衰竭發作[16],需長時間重癥監護,監測心臟功能和血流動力學狀態。即便如此,肺移植或心肺聯合移植后仍可延長患者生存期,提高生活質量,給終末期PH患者提供最后一個治療機會和手段。美國目前的數據[17]顯示,肺移植術后1年和5年的生存率約為90%和61%,10年生存率為33%。對于大多數PAH患者,雙肺移植可獲得與心肺聯合移植相似的治療效果[18-19]。為盡量減少供體器官短缺的影響,2014年和2021年國際心肺移植協會共識文件[20-21]均指出,雙肺移植是PAH患者的首選術式。

2.4 PEA和BPA

PEA適用于CTEPH,屬于第4類PH。這類PH是由于肺動脈內血栓的機化,肺微血管床重構所引起的管腔狹窄(或閉塞),由此導致PAP與PVR的進行性增高,右心后負荷持續增加,最終引發右心衰竭的一類疾病。PEA通過剝離肺動脈內血栓和機化內膜,改善狹窄或閉塞,恢復肺灌注,降低PAP和PVR,減輕右心室后負荷,改善右心衰竭[22]。PEA適應證:世界衛生組織制定的心功能分級Ⅱ～Ⅳ級(術前),PVR>3.75 WU,無嚴重合并癥的肺動脈主干、肺葉或肺動脈段血栓,手術可及,患者及家屬均有手術意愿[3]。PEA相對禁忌證:血栓位于肺動脈亞段水平,手術部位不可及,嚴重右心功能不全,嚴重合并癥[3]。

對于不能行PEA或行PEA后仍有明顯PH存在的CTEPH患者,BPA介入治療是可選擇的方案。此治療方法利用導絲通過閉塞的肺動脈,在閉塞處釋放球囊使其擴張,促使閉塞的肺動脈開放。肺動脈開放后,肺血管系統壓力減低,致使右心負荷減低,隨著“搶救性BPA”理念的出現,國內專家建議可將其作為CTEPH患者在藥物治療效果不佳時的選擇[23]。在CTEPH病情惡化時也可使用BPA作為改善 PH狀況的過渡性治療方案,在病情穩定后可在最佳時期接受PEA[24]。而對于部分CTEPH患者可能存在適合手術的一側肺病變,而另一側不能手術時,BPA可與PEA共同治療以提高療效[25]。法國的一項回顧性分析[26]顯示,BPA可使平均PAP和PVR分別降低26%和43%,1年和3年生存率分別為97%和95%。RACE研究[27]顯示,對于不能手術的CTEPH患者分別給予BPA治療和利奧西呱治療,在第26周時,相比利奧西呱組,BPA組PVR降幅更明顯,但也存在更多的治療相關嚴重不良事件;隨訪研究結果顯示,相較于一線療法為BPA的患者,利奧西呱預處理患者發生BPA相關嚴重不良事件的概率更低,這表明多模式治療在此類患者中的潛在益處。顯然,BPA相關的手術并發癥較為常見,如血痰、咯血和肺出血等,但其治療效果顯而易見,能降低PAP甚至降至正常,改善血流動力學狀態和右心功能[28-29]。相信在不斷改良和實踐中,隨著相關并發癥的可控和減少,BPA會成為改善CTEPH的有效治療手段,結合其他各種治療方式,發揮最大作用。

2.5 氫氣治療

PH的發病機制復雜,其中,氧化應激和炎癥反應是重要一環,而氫氣的抗氧化作用則能阻斷PH的發生和發展,有望成為PH有效治療手段之一[30]。有研究[31]提示氫生理鹽水可對巨噬細胞聚集施以有效抑制,削弱氧化應激,由此使右心室肥大發生逆轉,改善右心功能和血流動力學,延緩心力衰竭的發生和發展。未來氫制劑在臨床上可能為PH的治療提供新的方向和思路。

2.6 氧療及肺呼吸康復訓練

PH患者呼吸困難進行性加重,特別是第3類PH,即肺部疾病和/或低氧所致PH,氧療和呼吸訓練對其治療尤其重要。推薦此類患者長期進行家庭氧療,使動脈血氧飽和度保持在90%以上。

PH伴有呼吸衰竭的主要機制是肺泡通氣與血流灌注比例失調,氣體交換效率減低。 肺部疾病和/或低氧所致PH患者肺呼吸功能明顯受到影響,已證實肺呼吸康復訓練是有效的非藥物治療手段,包括縮唇呼吸訓練和腹式呼吸訓練等,最終達到增強患者活動耐力和改善生活質量的效果[32]。

2.7 干細胞移植

在一些PAH動物模型實驗中,已證實干細胞能改善肺動脈內皮細胞的過度增殖、抑制右心室肥大并降低PAP。目前臨床前PAH模型已證明心肌球源性細胞對PAH有明顯的改善作用[33]。但目前干細胞治療PH的機制還不完全清楚,治療細節仍存在一些問題,暫未廣泛應用,經過進一步的研究和試驗后有望成為一種可行的治療PH的方式。

2.8 體外膜肺氧合

有研究顯示重癥PAH患者等待肺移植期間可使用靜脈-動脈體外膜肺氧合以及插入肺動脈和肺靜脈(或左房)之間的無泵型體外膜肺氧合開展橋接治療[34-35],偶用于存在可治療病因或潛在可逆的右心衰竭患者。在有肺殘存血流的情況下,將體外膜肺氧合流量維持于2.5～4.0 L/min,在滿足機體足夠灌注的同時,可有效降低右心室壓力,又可避免左心室后負荷的非必要增加。體外膜肺氧合可優先用于清醒狀態下的患者,相較插管和機械通氣,此類方案可獲得更為理想的結局[36-37]。

3 總結與展望

目前PH的治療方式多樣,針對不同發病機制所研制的藥物種類眾多,相關的非藥物治療方式也在積極發展,相信在藥物和非藥物治療二者相結合治療PH的情況下,其療效可日益改善,更好地惠及廣大患者,提高PH患者的生存率,在有限的生命中盡可能地提升其生活質量。