醫療器械臨床試驗立項審查環節質量分析及防范策略

【摘"要】"立項審查是提高醫療器械臨床試驗質量的關鍵環節。通過對立項階段發現的典型問題以案例的形式進行綜合分析。提出，國家藥監部門需進一步完善規章制度，申辦者應承擔臨床試驗質量管理責任，臨床試驗機構應建立完善的立項審查機制，研究者應提高規范意識，以保證試驗質量和受試者權益。

【關鍵詞】"醫療器械；臨床試驗；立項審查；環節質量

中圖分類號：R197.39""""""文獻標識碼：A

Quality Analysis and Preventive Measures in the Project Approval Review Link of Medical Device Clinical Trials/ZHAO Tongxiang，MA Liping，PANG Hua，et al.//Chinese Health Quality Management，2024，31（2）：76-79

Abstract"Project approval review is the key link to improve the quality of medical device clinical trials. Through a comprehensive analysis of typical problems found in the project initialization stage in the form of cases，it is suggested that the state drug regulatory authorities should further improve the regulations， that the applicants should assume the responsibility of clinical trial quality management， that the clinical trial institutions should establish a sound mechanism for project approval review， and that the researchers should enhance their normative awareness， so as to ensure the quality of the trial and the interests of the subjects.

Key words"Medical Devices; Clinical Trials; Project Approval Review; Link Quality

First-author's address"Peking University，Shougang Hospital，Beijing，100144，China

醫療器械臨床試驗是指在符合條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械（含體外診斷試劑）在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認的過程［1］。立項審查是臨床試驗在機構運行的第一環節，也是提高試驗質量的重要保障［2］。醫療機構的醫療器械臨床試驗管理部門通常按照《醫療器械臨床試驗立項審查的標準操作規程》或類似流程進行立項審查。先進行形式審查，再進行合規性、科學性和可行性審查。隨著人工智能、載藥醫療器械的發展，以及基于數據驅動的醫用軟件不斷涌現［3-4］，醫療機構在承擔器械臨床試驗時面臨的風險和問題逐漸多元化。鑒于此，醫療機構需在立項審核環節進行充分論證。目前，很多醫療機構的醫療器械臨床試驗立項審查環節缺乏規范性和嚴謹性，若倫理審查環節也未發現相關問題，則會給臨床試驗帶來較大隱患。因此，為提高醫療機構對醫療器械臨床試驗的立項審查能力，及早發現項目在合規性、科學性和可操作性等方面存在的問題，本研究結合臨床試驗項目管理案例，分析立項階段的典型問題，并提出防范措施，以保障試驗質量和受試者權益。

1"立項審查典型問題分析

醫療器械按照風險程度由低到高依次分為第一類、第二類和第三類，根據不同的結構特征和是否接觸人體分為無源接觸人體器械、無源非接觸人體器械、有源接觸人體器械、有源非接觸人體器械等［3，5］。某院臨床試驗機構結合醫療器械的風險程度、結構特點等進行立項審查，審查結果分為同意、不同意、修改后同意。經分析發現，常見問題如下：

1.1"申辦者未建立臨床試驗質量管理體系

1.1.1 "典型案例 "某心電圖儀臨床試驗，境內Ⅱ類、有源、非植入，不屬于需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械多中心注冊類試驗。該院臨床試驗機構在立項審查時發現，該項目立項資料中缺少申辦者監查計劃，監查員對臨床試驗過程和相關法律法規不了解。

立項審查評估及結果：該項目為高風險項目，在該院臨床試驗機構具有可操作性。立項初審結果為“修改后同意”，并要求：（1）申辦者需完善質量管理體系，配備符合臨床試驗質量管理規范要求的監察員；（2）配備臨床協調員；（3）該院臨床試驗機構在常規質控基礎上，需提高對項目的跟蹤評估強度和質控頻率。申辦者根據審查意見完善了質量管理體系，增加了質控計劃。立項終審結果為“同意”。目前，該項目已在該院結題并順利通過了北京市藥品監督管理局的現場檢查。

1.1.2 "綜合分析"""該案例提示：立項審查對提高臨床臨床試驗質量發揮了重要作用。為提高醫療器械臨床試驗整體研究水平，國家醫療器械臨床試驗監管部門要完善醫療器械臨床試驗的監管和審批機制，尤其是不需要國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）審批的第二類和第三類試驗；申辦者要完善質量管理體系，包括監查稽查和數據管理體系等；研究者要提高質量管理體系的綜合評估能力和高質量完成試驗的能力等；臨床試驗機構要設立相對獨立的醫療器械臨床試驗管理部門，配備專職人員，設立立項審查委員會，建立嚴格高效的立項審查機制等。

1.2"項目在本機構不具有可操作性

1.2.1 "典型案例 """"某基因檢測試劑盒（熒光PCR法）臨床試驗項目，境內Ⅲ類、體外診斷試劑，非植入多中心注冊類試驗，中國境內無同類產品。該項目已獲得組長單位倫理批件，且在相關省級相關部門完成備案。試驗需要在臨床科室完成受試者篩選和知情同意告知，采集的樣本（糞便）需要在檢驗科檢測。立項審查發現，該項目在該院臨床試驗機構不具有可操作性，但研究者遞交了立項申請。

立項審查評估及結果：受新冠疫情影響，該院PCR實驗室臨時用于新冠病毒試驗的相關檢測，無其他場地和檢測儀器支撐該項目的PCR操作，因此該項目在該院臨床試驗機構不具有可操作性，立項審查結果為“不同意”。申辦者撤回立項申請。

1.2.2 "綜合分析 """"該案例提示：立項審查可降低試驗的運行成本，提高運行效率。為提高醫療器械臨床試驗運行效率，申辦者應在立項前與研究者充分溝通，明確可操作性；研究者應認真審核研究方案，評估方案在本機構的可操作性；臨床試驗機構應將“可操作性”作為立項審查的重要評估內容，建立完善的審查體系和運行機制。

1.3"臨床試驗項目不合規

1.3.1 "典型案例 """"某分析儀臨床試驗，境內Ⅱ類、有源、非植入，不屬于需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械兩中心注冊類試驗，中國境內無同類產品。儀器設備為大型醫療器械，價格昂貴，難以采購和運輸，試驗對照組的臨床試驗工作委托第三方實驗室完成。

立項審查評估和結果：由于該臨床試驗對照組的原始數據需從第三方實驗室獲得，但委托的第三方實驗室不是備案機構，不能承擔臨床試驗關鍵工作。因此，立項初審結果為“修改后同意”，并要求申辦者調研具有對照儀器設備的備案機構，并根據調查結果與NMPA溝通，走特殊審批流程，但申辦者拒絕調研。對此，該院臨床試驗機構評估該項目開展不滿足合規性要求，立項審查結果為“不同意”。

1.3.2 "綜合分析 """"該案例提示：立項審查水平對保證臨床試驗合規性發揮了重要作用。為進一步提高醫療器械臨床試驗整體的合規性，國家醫療器械臨床試驗監管部門應完善全部醫療器械臨床試驗的監管和審批機制；申辦者應深入了解國家相關法律法規，保證每項試驗的合規性，保障受試者權益；研究者應提高對國家法律法規的理解能力和試驗項目合規性審查意識；臨床試驗機構應將合規性作為立項審查的第一要素，且具體項目具體分析，建立完善的立項審查機制。

1.4"方案的適應證超出了對照產品要求范圍

1.4.1 "典型案例 """"某鎮痛鎮靜系統醫療器械臨床試驗，境內Ⅲ類、有源、非植入，不屬于需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械多中心注冊類試驗，中國境內有同類產品。此試驗的主要目的是驗證試驗器械用于皮膚檢查、美容、治療時是否產生鎮痛鎮靜作用。該項目為多中心臨床試驗，該院臨床試驗機構為組長單位。

立項審查評估和結果：該項目的對照產品為國家批準上市的醫療器械，其說明書記錄的適應證為“用于臨床分娩、人工流產、口腔治療及消化道內鏡檢查時的鎮痛鎮靜”。雖然該項目試驗設備的結構、性能等主要因素與對照產品性質相同，但對照產品對于試驗方案要求的適應證、安全性和有效性尚未得到確證，因此所選對照產品不適合作為對照器械?？紤]到該項目在該院臨床試驗機構具有可操作性，該項目立項初審結果為“修改后同意”，并要求申辦者重新選擇對照產品或更改方案的適應證。但申辦者不接受審核決定，拒絕修改試驗方案或變更對照產品，該院臨床試驗機構評估該項目不具有合規性，立項審查結果為“不同意”。

1.4.2 "綜合分析 "該案例提示：立項審查對保證臨床試驗合規性、保障受試者權益等發揮著重要作用。為進一步保障受試者權益，國家醫療器械臨床試驗監管部門要完善醫療器械臨床試驗的監管和審批機制，以及醫療器械用于各類疾病診療的規范和指南等；申辦者要始終把受試者安全放在首位，深入了解國家相關法律法規，保證對照產品選擇的合規性和合理性；研究者要重視對受試者權益的保護，提高對國家法律法規的理解能力，對照產品的安全性和療效評估意識，以及對試驗方案的審查能力；臨床試驗機構要重視對對照產品適應證的審核等。

1.5"試驗方案設計科學性存疑

1.5.1 "典型案例 ""案例1：某診斷儀器臨床試驗，境內Ⅱ類、有源、非植入，不屬于需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械多中心注冊類試驗，中國境內有同類產品，試驗目的是評價試驗器械的診斷準確性。此研究采用配對設計，同一受試樣品同時采用試驗器械和已上市對照器械進行檢測，為避免檢測人員對試驗結果的影響，進行不完整設盲（對試驗檢測人員設盲）。試驗方案中，采用代碼替代受試者姓名、住院號信息，試驗樣本編碼分別標記為受試者編號-A、受試者編號-B，如001-A為試驗組，001-B為對照組。

立項審查評估和結果：考慮該項目具有可行性和可操作性，立項初審結果為“修改后同意”。由于方案中樣本編碼對檢測人員未起到設盲作用，“代碼替代受試者姓名、住院號信息”是保護受試者隱私，屬于“信息脫敏”，并不是“盲法”。該院臨床試驗機構建議申辦者修改編盲方法，建立盲碼表，將試驗所有樣本收集后放在一起編碼，以對樣本處理人員起到設盲作用。申辦者根據審查意見完善試驗方案，增加盲法操作規程，立項終審結果為“同意”。

案例2：某置換假體臨床試驗，境內Ⅲ類、無源、植入，不屬于需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械多中心注冊類試驗，中國境內無同類產品。試驗的主要有效評價指標為“通過影像學評價膝關節軟骨損傷修復情況”。此試驗的試驗組影像學檢查方法為X射線平片，對照組的影像學檢查方法為MRI檢查。

立項審查評估和結果：由于本試驗的試驗組和對照組采用不同的手術方式（試驗組：植入某置換假體；對照組：無對照器械，受試者接受關節鏡下微骨折術治療），以致試驗組與對照組的主要評價指標的檢查方法不同。試驗組有內植物，只能用X線評估試驗的有效性，對照組是微骨折術，需看軟骨修復情況，只能采用MRI檢查?？紤]到此項目具有可操作性，立項初審結果為“修改后同意”，并建議將影像學評價放在次要評價指標中，將主要評價指標改為“術后12個月WOMAC評分降低20%”。申辦者根據該院臨床試驗機構立項審查決定，修改了試驗方案的主要評價指標，立項終審結果為“同意”。

1.5.2 "綜合分析"上述兩個案例提示：立項審查對優化試驗設計方案、保證試驗質量發揮了重要作用。為進一步提高醫療器械臨床試驗方案設計的科學性，國家醫療器械臨床試驗監管部門應完善醫療器械臨床試驗的監管和審批機制，以及各類醫療器械的法律法規、技術指導原則等；申辦者應提高頂層方案設計能力，增加研究者和試驗機構在方案設計過程中的參與度等；研究者應提高頂層方案設計能力；臨床試驗機構應將醫療器械臨床試驗方案科學性審查作為關鍵審查要素。

2""防范策略

2.1"國家藥監部門需進一步完善規章制度，創新監管模式

《中華人民共和國藥品管理法》第十九條規定：藥物臨床試驗開展前，需向國務院藥品監督管理部門報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關數據、資料和樣品，經國務院藥品監督管理部門批準后方可開展。而醫療器械（除第三類高風險器械外）開展臨床試驗無需藥監部門事先審批，只需在試驗啟動前向申辦者所在省藥監部門備案。國家藥監部門自2014年發布《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》以來，僅2020年修訂過1次。無需審批的醫療器械在臨床試驗環節依然存在較大風險，而且在申辦者提交醫療器械注冊材料之前，試驗器械的生產環節缺少外部檢查和監管，這進一步增加了臨床試驗環節的風險［6-8］。截至2023年8月，國家藥監部門已發布醫療器械注冊技術審查指導原則1 100余項［9］，但部分指導原則未及時更新，導致部分醫療器械方案參照的指導原則較舊，甚至部分醫療器械沒有可參考的指導原則。

雖然我國醫療器械相關規章制度在不斷完善，但相較醫療器械的創新速度和用途的多元化，依然較為滯后。對此，國家藥監部門應加快醫療器械規章制度更新速度，完善對醫療器械生產研發、臨床試驗等各環節的監管和審批機制，探索和創新監督檢查方式，建立基于風險和審批需要的檢查模式。充分利用信息技術手段，建立醫療器械臨床試驗統一備案平臺，打破屬地備案壁壘，方便各監管部門、臨床試驗機構查閱相關信息。

2.2""申辦者應承擔主體責任，建立完善的質量管理體系

醫療器械生產企業（申辦者）的準入較藥物生產企業準入門檻低，企業類型及數量多，多數為中小型企業，整體實力不強［10-11］，甚至有申辦者為了節省人力成本，委派銷售人員作為臨床試驗的監查員，因其對醫療器械臨床試驗流程和內容要求不熟悉，導致臨床試驗質量難以保證。

近年來，國家鼓勵醫療器械創新，并加大對醫療器械生產企業的支持力度，縮短產品上市前周期，藥監部門制定并修訂了相應的法律法規，為企業保駕護航。醫療器械檢驗機構由“經國務院認證認可，監督管理部門認定的檢驗機構”，修改為“具備自檢能力的注冊申請人可以開展自檢，或由具有中國計量認證資質認定的檢驗檢測機構委托檢測”［6］。這一修訂縮短了醫療器械生產企業的檢驗周期，也對企業的自我管理提出更高要求。

申辦者負責發起、申請、組織、監查醫療器械臨床試驗，并對臨床試驗的真實性和合規性負責［1］。因此，申辦者應建立內部質量管理體系并有效運行，如監查稽查和數據管理體系。無論是申辦者自行承擔臨床試驗監查，還是委托第三方稽查公司，都應對試驗進行有效監管，通過自查、監查、稽查促進質量提升。同時，試驗方案的設計應以法規為基準，以指導原則、指南為參考，提高頂層方案的設計水平，與研究者、醫學專家積極溝通，在保證科學性的同時，增強可操作性。

2.3"臨床試驗機構應建立完善的立項審查機制

醫療器械臨床試驗機構最早是參照藥物臨床試驗的運行體系對醫療器械臨床試驗進行管理。截至2023年11月1日，全國備案的醫療器械臨床試驗機構已達1 300家，大量完成備案的新機構存在立項審查機制不完善、人員不足等問題［7，12］。臨床試驗機構作為試驗人員、場地、設備設施的提供者，對試驗質量負有管理監督責任［1］。因此，首先，醫療器械臨床試驗機構應建立完善的立項審查機制［13］，制定完善的立項審查制度和標準作業程序，優化立項審查流程，必要時，設立立項審查委員會（如臨床研究管理委員會）進行立項審查；其次，臨床試驗機構應將科學性、合規性和可操作性作為立項審查的第一要素，立項審查人員應熟悉相關法律法規，不斷提高立項審核能力，把醫療器械臨床試驗方案科學性審查作為關鍵審查要素，為醫療器械臨床試驗質量把好第一道關。

2.4"研究者應明確職責，提高臨床試驗質量管理規范意識

研究者是臨床試驗項目的實施者，對臨床試驗質量承擔直接的法律責任。通過上述案例可以看出，目前研究者對醫療器械臨床試驗的重視程度不夠，參與度不高，責任意識不強。對此，首先，研究者需加強學習法律法規，明確職責，重視立項審核，提高規范意識；其次，研究者要重視科學性審查，作為臨床工作的直接執行者，要以專業知識和臨床經驗保證方案的科學性與可行性。最后，研究者應提高臨床試驗項目的可操作性，在試驗項目立項前，根據臨床試驗機構條件進行綜合評估，為申辦者節省時間、人力、物力，提高試驗項目的運行效率。

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通信作者：

馬麗萍：北京大學首鋼醫院臨床研究機構辦公室主任

E-mail：applemary18@163.com

收稿日期：2023-05-26

修回日期：2023-11-19

責任編輯：黃海鳳

DOI：10.13912/j.cnki.chqm.2024.31.2.18

趙同香1"馬麗萍1"龐"華2"蔣向明1""通信作者：馬麗萍

1"北京大學首鋼醫院"北京 "100144""2"北京核工業醫院"北京"100840