基于網絡藥理學和分子對接技術探討桂枝附子湯“異病同治”類風濕關節炎與冠心病的作用機制

摘要：目的 運用網絡藥理學的方法探討桂枝附子湯“異病同治”類分濕關節炎（RA）與冠心?。–HD）的潛在作用機制。方法 通過TCMSP數據庫篩選桂枝附子湯的主要活性成分和作用靶點，通過Genecards、TTD、OMIM、PharmGkb、DrugBank數據庫數據庫搜集RA和CHD的相關疾病靶點，將藥物靶點與疾病靶點通過Uniprot校正后，取交集靶點，利用Cytoscape3.9.1軟件構建藥物-活性成分-靶點網絡，獲取關鍵活性成分；通過STRING數據庫構建交集靶點的蛋白相互作用網絡，并利用Cytoscape3.9.1中的CytoNCA插件對交集靶點進行分析，篩選出核心靶點；運用R4.1.3軟件進行GO功能富集和KEGG通路分析，比較關鍵靶點及KEGG通路富集基因，選取關鍵活性成分及核心靶點，應用AutoDock vina進行分子對接驗證。結果 篩選出桂枝附子湯活性成分154個，主要成分包括槲皮素、柚皮素、山奈酚等；疾病交集靶點146個，核心靶點為AKT1、STAT3、MAPK1、MAPK3、TP53等；GO分析結果表明桂枝附子湯治療RA與CHD主要涉及氧化應激反應、活性氧代謝過程、脂代謝等生物學過；KEGG結果表明桂枝附子湯可能通過調控脂質與動脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE信號通路、P13K-Akt信號通路、、IL-17信號通路、TNF信號通路等發揮對RA與CHD的“異病同治”作用。分子對接結果表明桂枝附子湯關鍵活性成分與核心靶點結合穩定。結論 桂枝附子湯治療RA與CHD涉及多成分、多靶點，多通路作用機制，藥物與靶點具有穩定的對接活性，可為后續臨床應用與實驗研究提供理論參考。

關鍵詞：桂枝附子湯；網絡藥理學；異病同治；類風濕關節炎；冠心病

中圖分類號：R593.22"" 文獻標志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2024）02-0024-09

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫病，基本病理表現為滑膜炎、血管翳增生，并逐漸出現關節軟骨和骨破壞，最終導致關節畸形和功能喪失，可并發肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤及抑郁癥等［1］。RA的死亡病例中，約50%與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）［2］相關，類風濕關節炎患者心血管病變發生率達24.2％左右，其中以冠心病較為常見［3］。冠心病（coronary heart disease，CHD）是以冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔閉塞或狹窄最終導致心肌缺血缺氧或壞死為主要病理特征的臨床常見病、多發?。?］。RA與CHD目前的共同發病機制、疾病之間的相互作用機制尚不明確。

中醫藥治療復雜的多系統疾病有獨到的優勢，RA屬于中醫“痹證”的范疇，《素問·痹論》提出“風寒濕三氣雜至，合而為痹”的發病學觀點，吳生元［5］教授認為“陽虛邪湊”為痹證的關鍵病機。冠心病屬于中醫“胸痹”的范疇，本病的發生與寒邪內侵、情志失調、飲食不節、勞倦內傷、年邁體虛等因素有關，“陽微陰弦”為本病的基本病機［6］。由此可見，陽氣不足與寒邪內侵是二者共同的發病因素，可能是中醫“異病同治”的基礎。

桂枝附子湯出自《金匱要略》，主治“傷寒八九日，風濕相搏，身體疼煩，不能自轉側，不嘔不渴，脈浮虛而澀者”，由桂枝、附子、甘草、生姜、大棗5味中藥組成，具有溫陽散寒、除濕通絡之功，廣泛應用于風濕性疾病、心血管疾病的治療［7-8］。中藥復方是在辨證論治理論和中醫整體觀念指導下，根據藥物性味與臨床病機，依據君臣佐使、七情和合等配伍原則組成［9］。中藥復方中的成分與臨床作用機制極其復雜，其臨床功效的發揮往往依賴于多途徑、多成分、多靶點的協同［10-11］。桂枝附子湯以其溫陽散寒的核心功效應用于類風濕關節炎與冠心病的治療，現階段對于桂枝附子湯治療RA與CHD的共同機制尚不明確，本研究運用網絡藥理學以及分子對接的研究方法，對桂枝附子湯異“異病同治”RA與CHD的機制進行分析，以期為其臨床應用與基礎研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 桂枝附子湯活性成分及靶點篩選 通過訪問TCMSP數據庫平臺，分別以“桂枝”、“附子”、“生姜”、“大棗”、“甘草”為關鍵詞，在數據庫收集桃紅四物湯藥效成分信息，以DL≥0.18和OB≥30%為篩選條件，搜索該數據庫中所包含桂枝附子湯有效活性成分及其靶點。

1.2 桂枝附子湯與RA和CHD疾病靶點與交集靶點獲取 通過Genecards、TTD、OMIM、PharmGkb、DrugBank數據庫，以“rheumatoid arthritis”為關鍵詞檢索治療RA的靶點，以“coronary heart disease”為關鍵詞檢索治療冠心病的靶點。經篩選與去重后，通過Draw Venn Diagram網站分析并獲取桂枝附子湯治療RA和CHD的交集靶點，繪制Venn圖。

1.3 藥物-靶點-疾病網絡構建 將篩選的交集靶點及活性成分交集靶點導入Cytoscape3.9.2軟件，利用Analyze Network功能，基于自由度、緊密度、介度中心性等參數以評估節點在網絡中的重要性，構建“藥物-靶點-疾病”網絡。

1.4 蛋白相互作用網絡構建及核心靶點篩選 將交集靶點導入STRING數據庫，設定物種為人類，設定最小蛋白互作置信度閾值為0.9，隱藏孤立靶點1個，得到蛋白相互作用網絡，導入 Cytoscape3.9.2軟件，運用Analyze Network功能對靶基因進行拓撲分析，通過CytoNCA插件篩選核心靶點。

1.5 GO與KEGG分析 運用R軟件的BiocManager、clusterProfiler、pathview等程序包把基因簡稱（Symbol）轉化為基因ID（EntrezID）并進行GO功能富集分析與KEGG通路富集分析。

1.6 分子對接驗證 選取度值排名前3的中藥活性性成分作為配體，查閱文獻后選取相關核心靶點作為受體蛋白進行分子對接分析。從PDB數據庫中下載靶蛋白的3D結構，保存為“pdb”格式的文件，在PumChem中下載3種成分的小分子配體2D結構，通過Chem3D軟件將2D結構轉化為3D結構并優化結構，通過Pymol軟件進行去水，加氫等操作。運用Auto Dock1.5.7軟件將小分子配體與核心蛋白基因pdb 格式轉為pdbqt格式并設置合適的對接參數，運行Vina進行分子對接，在Pymol中將部分結果可視化。

2 結果

2.1 桂枝附子湯活性成分與靶點 經過TCMSP數據庫檢索及篩選，得到桂枝附子湯活性成分154種，其中包括桂枝7種，附子21種，生姜5種，大棗29種，甘草92種，通過UniProt數據庫去重并校對后得到229個作用靶點。OB值前50活性分，見表1。

2.2 檢索疾病交集靶點 檢索OMIM、GeneCards、TTD、PharmGkb、DrugBank數據庫，經篩選及合并去重后得到RA相關疾病靶點2965個、CHD相關靶點7515個，桂枝附子湯與RA、CHD的交集靶點146個，見圖1。

2.3 桂枝附子湯治療類風濕關節炎和冠心病的“藥物-靶點-疾病”網絡構建及分析 將桂枝附子湯與RA、CHD的交集靶點導入Cytoscape3.9.1軟件，對“藥物-靶點-疾病”進行網絡構建，見圖2。該網絡由253個節點和1204條邊組成，經分析得到Degree排名前10的成分為quercetin（槲皮素）、kaempferol（山柰酚）、naringenin（柚皮素）、7-Methoxy-2-methyl isoflavone（7-甲氧基-2-甲基異黃酮）、licochalcone a（甘草查爾酮a）、formononetin（刺芒柄花素）、isorhamnetin（異鼠李素）、shinpterocarpin（甘草苷）、beta-carotene（β-胡蘿卜素）、Licoagrocarpin（葡糖苷），見表2。

2.4 交集靶點PPI網絡構建及核心靶點分析 根據靶點蛋白與藥物的關系可以構建“藥物-靶點-疾病”網絡，將數據導入STRING數據庫，獲得包含146個節點和603條邊的PPI網絡，輸出PPI網絡為TSV格式并導入Cytoscape3.9.1進行網絡拓撲分析，通過CytoNCA插件篩選出大于中位數值的核心靶點，構建核心靶點的篩選策略圖，見圖3。最終經兩次篩選獲得包含15個節點和79條邊的核心靶點PPI網絡，涉及到的疾病核心靶點包括STAT3、MYC、HIFA、ESR1、MAPK3、TP53、MAPK1、RELA、HSP90AA1、FOS、AKT1、MAPK14、CCND1、EGFR、CDKN1A。

2.5 GO功能富集分析和KEGG信號通路富集分析結果 通過R軟件進行了富集分析，GO功能富集分析顯示，見圖4。生物過程（BP）主要參與對脂多糖的反應、對氧氣水平的反應、對活性氧的反應、對氧化應激的反應、細胞對缺氧的反應；細胞成分（CC）中主要富集于脂筏、膜微區、囊腔、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復合物、膜小凹；分子功能（MF）中主要與DNA轉錄因子結合位點、核受體的活動、配體激活的轉錄因子活性、RNA聚合酶II-特異性DNA-結合轉錄因子結合、轉錄輔助調節因子結合相關。KEGG通路富集結果表明，見圖5。類風濕關節炎和冠心病與脂質和動脈粥樣硬化通路、AGE-RAGE信號通路、流體剪切應力和動脈硬粥樣硬化通路、P13K-Akt信號通路、白介素17信號通路、TNF信號通路等密切相關。

2.6 分子對接結果 將PPI網絡中度值排名前3位的活性成分與篩選出的核心靶點（AKT1、STAT3、MAPK1、MAPK3、TP53）進行分子對接驗證，詳見表3。分子對接的結合能（kJ/mol）越小，表明活性成分與靶蛋白之間的對接越穩定。結合能的數值小于-4.25kJ/mol時，活性成分與靶蛋白之間結合活性一般，小于-5.0kJ/mol時結合活性良好，小于-7.0kJ/mol時結合活性強烈［12］。桂枝附子湯的主要活性成分槲皮素、山奈酚、柚皮素與5個靶蛋白的結合活性均lt;-7.0kJ/mol，表明篩選出的靶蛋白與活性成分均能穩定的結合，其中AKT1與槲皮素的結合活性最穩定，詳見圖6。

3 討論

“異病同治”是中醫重要的治則，異病同治的關鍵在于病機的相同，當疾病的病機相同，則可以運用相同的治法［13］。類風濕關節炎屬于中醫“痹證”的范疇，其主要的病變部位在肢體經絡，久病?？衫奂靶?、肺等臟腑。冠心病屬于中醫“胸痹”的范疇，其主要的病變部位在心與血脈，久病常易出現“真心痛”即心肌梗塞的臨床癥狀。從廣義痹證角度而言，RA與CHD在疾病的病位上有五體痹到五臟痹的聯系，“陽虛寒凝”是二者共同的病機。如《素問·痹論》論“脈痹不已，復感于邪，內舍于心”，“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘，嗌干善噫，厥氣上則恐”。心痹的主要癥狀表現為心悸、胸悶、喘促、咽干、噯氣、恐懼感與冠心病發作的臨床表現類似。RA與CHD的西醫病因病機雖不相同，但炎癥反應［15-16］、血管內皮功能障礙［17-18］是二者共同的病理基礎。

桂枝附子湯是中醫經典名方，方中桂枝疏散風寒，溫通經絡，附子溫經散寒、祛風除濕，二藥相合，散風寒濕邪而通痹；生姜、大棗調和營衛，甘草補脾和中。五味合用，共奏溫經散寒，祛風勝濕之功。從現代藥理學角度而言，桂枝具有擴血管、鎮痛抗炎、解熱等作用；附子具有有強心、擴血管、抗心律失常和保護心肌等作用；“桂枝-附子”溫通經脈配伍可通過抑制TNF信號通路的活化，促進細胞黏附和炎癥介質的合成，達到緩解炎癥的目的［19］。動脈粥樣硬化本質是是冠心病發病的獨立危險因素，甘草可通過MAPK信號途徑、PI3K-Akt信號途徑調控細胞增殖和凋亡、NOD樣受體信號通路，同時發揮免疫調控作用，從而影響動脈粥樣硬化的進展［20］。同時，實驗研究也發現桂枝附子湯能調控TXNIP/NLRP3/caspase-1通路，抑制軟骨細胞的焦亡［21］。

本研究運用網絡藥理學的研究方法篩選出桂枝附子湯度值排名前3的關鍵活性成分為quercetin（槲皮素）、kaempferol（山柰酚）、naringenin（柚皮素）。槲皮素、山奈酚與柚皮素均為黃酮類化合物，黃酮類化合物以其抗炎和抗氧化的特性被熟知［22］。研究表明槲皮素具有抑制炎性細胞因子、免疫調節、抗氧化、清除氧自由基、抑制MMPs和滑膜細胞增生等多種生物活性［23］。同時，槲皮素在心血管用藥方面有很大的潛力，槲皮素可以抑制LDL氧化、內皮非依賴性血管擴張作用、減少黏附分子和其他炎癥標志物、在氧化應激條件下對一氧化氮和內皮功能起到保護作用、預防神經元氧化和炎癥損傷以及發揮抗血小板集聚的作用［24］。實驗研究表明，山奈酚可通過調節circNOL12/miR-6873-3p/FRS2軸來減輕ox-LDL誘導的HUVEC炎癥、氧化應激和細胞凋亡［25］。柚皮素可以通過Hippo-YAP信號通路調控內皮細胞的凋亡，緩解炎癥反應［26］。

通過對PPI網絡靶點的篩選與分析發現AKT1、STAT3、MAPK1、MAPK3、TP53等靶基因是桂枝附子湯治療RA與CHD的核心靶點，分子對接結果顯示桂枝附子湯中的核心成分能與上述核心靶點穩定結合。AKT1是P13K-Akt通路的關鍵靶蛋白之一，與多條信號通路均有交叉，通過影響下游多種因子活化，介導細胞增殖、存活與凋亡、新生血管形成、動脈粥樣硬化及免疫細胞活化等多種生理過程［27］。RA的滑膜炎、滑膜血管翳形成、軟骨破壞和骨侵蝕均與PI3K-Akt信號通路密切相關［28］。KEGG分析結果也表明P13K-Akt通路是桂枝附子湯治療RA與CHD的關鍵通路之一。STAT3在將細胞外信號從質膜傳遞到細胞核和線粒體中發揮著核心作用，它影響轉錄和線粒體功能，從而調節多種生物過程。STAT3可以限制心肌缺血引起的心肌細胞凋亡，心臟內源性STAT3水平是在壓力條件下維持心臟正常結構、收縮功能和新陳代謝的關鍵［29］。實驗研究發現，STAT3是治療RA的潛在靶點，抑制STAT3可以有效阻斷CIA小鼠的炎癥和破骨細胞的活性［30］。MAPK1、MAPK3均是MAPK家族的成員，槲皮素可以通過MAPK信號通路緩解RA的炎癥并發揮抗氧化作用［31］。體內、體外模型的研究均表明MAPK的過度表達是引起軟骨降解的關鍵因素［32-33］。TP53是一種轉錄因子，調節多種信號通路，如凋亡、細胞周期、DNA修復和細胞應激反應，TP53可以通過抗血管生成、促凋亡、調節代謝和細胞周期阻滯來影響心血管疾病的進展［34］，通過干擾NF-κB和MAPK信號通路抑制RA的滑膜炎癥［35］。

GO分析結果表明共有靶點主要參與對脂多糖的反應、對氧化應激的反應、對氧氣水平的反應、對活性氧的反應、細胞對缺氧的反應等生物學過程。糖皮質激素是緩解RA活動期炎癥的主要藥物，長期大量使用糖皮質激素可以誘導TLR4信號通路異常激活，促進破骨細胞增殖的增殖與活化［36］，導致血黏度升高、細胞缺氧、紅細胞變形能力下降，從而引起骨細胞的破壞，血管內皮的損傷［37］。KEGG分析結果表明脂質和動脈粥樣硬化、AGE-RAGE信號通路、PI3K-Akt信號通路、IL-17信號通路、TNF信號通路等密切相關。炎癥可對脂蛋白的分子結構產生影響，誘導形成低密度脂蛋白，促進活性氧簇產生和減少一氧化氮生成，進而導致內皮功能障礙［38］。AGEs可以通過活化的促分裂蛋白激酶（MAPKs）信號轉導途徑激活RAGE，AGEs與RAGE產生相互作用導致細胞內氧化應激，并通過激活MAPK激酶途徑級p21ras，最終激活NF-κB信號通路［39］，促進細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等基因的轉錄，誘導心血管疾病的發生［40］，IL-17信號通路主要參與慢性炎癥及自身免疫疾病的發展過程，主要由轉錄因子RORγt的表達并被IL-23激活，參與多種細胞效應［41］。PI3K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，激活后可直接作用于AKT，活化后的AKT通過磷酸化作用，激活NF-кB信號通路［42］。TNF信號通路的異常激活可以引發腫瘤，炎癥等多種疾病，其中TNF-α可激活NF-κB、JNK/STAT等信號通路，介導RA骨破壞與血管內皮炎癥的產生［43-44］。

綜上所述，本研究通過網絡藥理學和分子對接的研究方法對桂枝附子湯“異病同治”RA與CHD所涉及的多靶點、多通路作用機制，證明了桂枝附子湯的成分與RA和CHD的共同靶點之間可穩定連接，桂枝附子湯可能通過調節細胞炎癥因子表達、調節免疫和抗氧化等多維網絡調控，發揮“異病同治”作用，且與脂質和動脈粥樣硬化、AGE-RAGE信號通路、PI3K-Akt信號通路、IL-17信號通路、TNF信號通路等密切相關。但本研究只是生物信息學層面的預測，數據庫納入的信息有一定的局限性，仍需后續研究進一步完善相關機制的論證。

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（收稿日期：2023-02-14）