全身炎癥反應(yīng)指數(shù)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者療效及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

摘要：目的" 探索全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI）在接受PDD方案治療的初治MM患者療效和預(yù)后中的作用。方法" 收集2015年12月-2021年12月接受PDD方案治療的110例初治MM患者臨床資料，通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)計(jì)算出最佳截?cái)嘀担⒒颊叻譃楦逽IRI組和低SIRI組。通過(guò)Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)分析兩組患者生存時(shí)間，采用單因素和多因素Cox回歸模型分析初治MM預(yù)后的影響因素。結(jié)果" ①ROC曲線(xiàn)分析顯示，SIRI的最佳截?cái)嘀禐?.03×109/L，其中高SIRI組42例和低SIRI組68例，高SIRI組與低SIRI組年齡、骨髓漿細(xì)胞百分比、白蛋白、血清鈣比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；②治療4個(gè)療程后，高SIRI組總有效率低于低SIRI組（P＜0.05）；③單因素分析顯示，血鈣、ISS分期、β2-MG、肌酐、P53缺失、RB1缺失、D13S319缺失、高SIRI是PFS的影響因素（P＜0.05）；高SIRI、β2-MG、肌酐、P53 缺失、D13S319缺失是OS的影響因素（P＜0.05）；④多因素分析顯示，高SIRI、RB1缺失、β2-MG是影響PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；高SIRI、β2-MG是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論" SIRI升高是初診MM患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；全身炎癥反應(yīng)指數(shù)；中性粒細(xì)胞；單核細(xì)胞；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R733.3" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.016

文章編號(hào)：：1006-1959（2024）05-0096-06

Value of Systemic Inflammation Response Index for the Efficacy

and Prognostic Evaluation of Multiple Myeloma Patients

JIAO Yan1，XIA Hai-long1，2，ZHANG Shu-ying1

（1.Department of Hematology，Chaohu Hospital of Anhui Medical University，Chaohu 238000，Anhui，China;

2.Department of Hematology，the First Afiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，Anhui，China）

Abstract：Objective" To explore the role of systemic inflammatory response index（SIRI） in the efficacy and prognosis of newly treated MM patients receiving PDD regimen.Methods" The clinical data of 110 newly treated MM patients who received PDD regimen from December 2015 to December 2021 were collected， and the best cutoff value was calculated by the working characteristic curve of the subjects， and the patients were divided into high SIRI group and low SIRI group. Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the survival time of the two groups. Univariate and multivariate Cox regression models were used to analyze the prognostic factors of newly diagnosed MM.Results" ①ROC curve analysis showed that the optimal cut-off value of SIRI was 1.03×109/L， including 42 cases in the high SIRI group and 68 cases in the low SIRI group. There were significant differences in age， percentage of bone marrow plasma cells， albumin and serum calcium between the high SIRI group and the low SIRI group （Plt;0.05）.②After 4 courses of treatment， the total effective rate of the high SIRI group was lower than that of the low SIRI group （Plt;0.05）.③Univariate analysis showed that serum calcium， ISS stage， β2-MG， creatinine， P53 deletion， RB1 deletion， D13S319 deletion and high SIRI were the influencing factors of PFS （Plt;0.05）; high SIRI， β2-MG， creatinine， P53 deletion and D13S319 deletion were the influencing factors of OS（Plt;0.05）.④Multivariate analysis showed that high SIRI， RB1 deletion and β2-MG were independent risk factors for PFS （Plt;0.05）; high SIRI and β2-MG were independent risk factors for OS （Plt;0.05）.Conclusion" Increased SIRI is an independent poor prognostic factor in newly diagnosed MM patients.

Key words：Multiple myeloma;Systemic inflammatory response index;Neutrophils;Monocytes;Lymphocyte count

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖為特征的血液腫瘤，主要表現(xiàn)為經(jīng)典的四聯(lián)癥，即血鈣升高、腎功能不全、貧血、骨痛[1]。MM目前仍無(wú)法治愈，隨著新藥的不斷應(yīng)用，其生存期明顯延長(zhǎng)[2]。蛋白酶體抑制劑的聯(lián)合使用仍是一線(xiàn)用藥，硼替佐米+脂質(zhì)體多柔比星+地塞米松（PDD）方案是MM患者的重要治療方案，其化療相關(guān)的白細(xì)胞減少較硼替佐米+多柔比星+地塞米松（PAD）方案低，且獨(dú)特的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，使得半衰期更長(zhǎng)，更具有選擇性，會(huì)使患者獲得更高的誘導(dǎo)緩解率，另隨著治療的不斷進(jìn)行，緩解程度進(jìn)一步增加，因而作為一線(xiàn)方案廣泛應(yīng)用于MM患者的臨床治療[3]。然而，目前仍有大部分患者最終因?yàn)槟退幩劳鯷4，5]。因此，評(píng)估MM患者療效及預(yù)后可以了解疾病進(jìn)展，有助于為MM患者提供準(zhǔn)確和全面的治療。目前，骨髓瘤細(xì)胞和微環(huán)境成分之間的相互作用被認(rèn)為在MM發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。MM骨髓微環(huán)境主要由炎癥細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞可以分泌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)因子，介導(dǎo)MM中的免疫抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避宿主防御機(jī)制[6，7]。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammation response index，SIRI）反映了外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化。既往研究顯示[8-10]，SIRI水平升高與胰腺癌、胃癌、乳腺癌等疾病的預(yù)后有關(guān)，但對(duì)初治MM患者接受PDD方案治療后的療效及預(yù)后影響還尚不明晰。因此，本研究回顧性分析SIRI對(duì)初診MM患者療效及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 收集安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院血液科2015年12月-2021年12月110例初診MM患者的資料進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的初診MM患者；既往未接受過(guò)放化療且臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他系統(tǒng)腫瘤；患有影響血液指標(biāo)的其他感染性疾病、自身免疫性疾病、慢性腎臟疾病的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法" 記錄患者的性別、年齡、血常規(guī)、β2-MG、乳酸脫氫酶、輕鏈類(lèi)型、骨髓漿細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)、國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（ISS）分期、免疫球蛋白、臨床效果、隨訪(fǎng)資料。治療方案及療效評(píng)估：所有MM患者在明確診斷后均接受了PDD方案化療，且化療≥4個(gè)療程。在化療4個(gè)療程結(jié)束后，對(duì)所有的患者進(jìn)行療效評(píng)估，療效參考2016年IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)[11]，分為完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），其中CR定義標(biāo)準(zhǔn)為血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；VGPR定義標(biāo)準(zhǔn)為血清蛋白電泳檢測(cè)不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽(yáng)性；PR定義標(biāo)準(zhǔn)為血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200 mg/24 h；SD定義標(biāo)準(zhǔn)為既不符合CR、VGPR、PR、PD標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)無(wú)新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)；PD定義標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)相關(guān)血清M蛋白升高≥25%，尿M蛋白升高≥25%，骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%，原有骨質(zhì)病變或是軟組織漿細(xì)胞瘤增大≥25%等相關(guān)血液學(xué)異常。其中PR及其以上總和定義為總有效率（overall response rate，ORR）。隨訪(fǎng)方式和隨訪(fǎng)時(shí)間：采用查閱門(mén)診及住院病例和電話(huà)隨訪(fǎng)的方式，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2022年12月12日。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）：從明確診斷之日到疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間；總體生存時(shí)間（OS）：從明確診斷之日到任何原因死亡的時(shí)間。根據(jù)SIRI截?cái)嘀捣譃楦逽IRI組和低SIRI組。SIRI具體算法為SIRI＝中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）[12]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n）表示，采用？字2檢驗(yàn)。采用受試者工作曲線(xiàn)特征（ROC）曲線(xiàn)計(jì)算SIRI的最佳截?cái)嘀?。采用Kaplan-Meier法對(duì)患者進(jìn)行生存分析，Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入向前LR法Cox回歸模型中進(jìn)行多因素分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床特征" 110例初診MM患者中男62例（56.36%），女48例（43.64%）；年齡38～78歲，中位年齡58歲；免疫分型：IgG型44例（40.00%），重鏈非IgG型33例（30.00%），輕鏈型33例（30.00%）；ISS分期：Ⅰ/Ⅱ期71例（64.55%），Ⅲ期39例（35.45%）。所有患者均行熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測(cè)，其中正常57例（51.82%），異常53例（48.18%），1q21擴(kuò)增45例（40.91%），IgH重排16例（14.55%），D13S319缺失33例（30.00%），P53基因缺失9例（8.18%），RB1缺失35例（31.82%）。

2.2 SIRI的截?cái)嘀导案逽IRI組和低SIRI組臨床資料比較" ROC曲線(xiàn)分析顯示，SIRI的曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.672（P＝0.002），SIRI的最佳截?cái)嘀禐?.03×109/L，敏感性為55.80%，特異性為77.60%（95%CI：0.570～0.773），見(jiàn)圖１。根據(jù)最佳截點(diǎn)值將患者分為高SIRI組（SIRI≥1.03×109/L）42例和低SIRI組（SIRI＜1.03×109/L）68例。高SIRI組與低SIRI組年齡、骨髓漿細(xì)胞百分比、白蛋白、血清鈣比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3 SIRI與療效的關(guān)系" 完成４個(gè)療程后評(píng)估療效，高SIRI組ORR低于低SIRI組（？字2=9.005，P=0.003），見(jiàn)表2。

2.4生存分析" 高SIRI組中位PFS時(shí)間短于低SIRI組[20個(gè)月（95%CI：6.311～33.689）vs. 36個(gè)月（95%CI：31.659～40.341），？字2=5.828，P=0.016]，見(jiàn)圖2；且高SIRI組中位OS時(shí)間短于低SIR組[28個(gè)月（95%CI：19.327～36.673）vs. 54個(gè)月（95%CI：41.745～66.255），？字2=8.765，P=0.003]，見(jiàn)圖3。

2.5影響PFS的單因素和多因素分析" 單因素分析顯示，血鈣、ISS分期、β2-MG、肌酐、P53缺失、RB1缺失、D13S319缺失、高SIRI是初診MM患者PFS的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。將上述與PFS相關(guān)的因素進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示初治MM患者接受PDD方案治療后，高SIRI組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為低SIRI組患者的1.979倍（95%CI：1.199～3.266，P=0.008）；RB1缺失的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為未缺失患者的2.215倍（95%CI：1.283～3.824，P=0.004）；高水平β2-MG患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為低水平患者的1.683倍（95%CI：1.010～2.803，P=0.046）。因此，在多因素分析中，高SIRI、RB1 缺失、高水平β2-MG患者對(duì)MM患者的預(yù)后影響依然存在，見(jiàn)表4。

2.6影響OS的單因素和多因素分析" 單因素分析顯示，β2-MG、肌酐、P53缺失、D13S319缺失、高SIRI是初診MM患者OS的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表5。進(jìn)一步將上述與OS相關(guān)的因素進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示初治MM患者接受PDD方案治療后，高SIRI組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為低SIRI組患者的2.247倍（95%CI：1.291～3.911，P=0.004）；高水平β2-MG患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)為低水平患者的1.953倍（95%CI：1.092～3.491，P=0.024）。因此，在多因素分析中，高SIRI、高水平β2-MG是MM患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素，見(jiàn)表6。

3討論

研究表明[13]，慢性炎癥與腫瘤發(fā)生的各種步驟有關(guān)，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)化、存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。MM骨髓微環(huán)境主要由炎癥細(xì)胞構(gòu)成，由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)在骨髓瘤發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用。而SIRI作為新炎癥指標(biāo)被認(rèn)為在癌癥和感染性疾病的預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要作用[14]，然而關(guān)于其在MM預(yù)后預(yù)測(cè)中的作用研究較少。

骨髓中的主要細(xì)胞成分通過(guò)調(diào)節(jié)免疫抑制導(dǎo)致MM的發(fā)生和進(jìn)展。中性粒細(xì)胞具有抗腫瘤N1型和促腫瘤N2型2種細(xì)胞，N1型中性粒細(xì)胞通過(guò)激活T細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展。N2型中性粒細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和抑制免疫來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。中性粒細(xì)胞在TGF-β和Ⅰ型干擾素的誘導(dǎo)下可以極化為N2型[15]，通過(guò)釋放炎癥因子來(lái)抑制T細(xì)胞的激活，通過(guò)產(chǎn)生活性氧和活性氮引起DNA損傷，通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管生成和侵襲[16，17]。淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子，可抑制多種腫瘤的發(fā)展，在腫瘤相關(guān)免疫中起著重要作用，且淋巴細(xì)胞比例下降可加速癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散[18，19]。單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可分化為轉(zhuǎn)移相關(guān)的巨噬細(xì)胞（MAMS），通過(guò)VEGF增加血管通透性介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞外滲。在集落刺激因子影響下的MAMS進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[20]。而SIRI通過(guò)外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)反映全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)，因此本研究推測(cè)SIRI可能與MM患者預(yù)后評(píng)估有關(guān)。本研究對(duì)接受PDD方案４個(gè)療程治療后的療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高SIRI組ORR低于低SIRI組（P＜0.05）；單因素分析顯示，高SIRI是初診MM患者PFS和OS的影響因素（P＜0.05）；多因素分析顯示，高SIRI組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比低SIRI組患者高。由此推斷，MM患者初診時(shí)SIRI升高是影響PFS和OS的獨(dú)立預(yù)后不良因素，說(shuō)明治療前患者的全身炎癥狀態(tài)對(duì)患者的治療反應(yīng)及預(yù)后具有重要影響。此外，本研究結(jié)果顯示，初診MM患者肌酐、β2-MG水平越高，ISS分期越晚，患者的預(yù)后越差，這與既往相關(guān)研究報(bào)道一致[21]。

綜上所述，SIRI升高是初診MM患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素。但本研究存在一定局限性：首先本研究是單中心、回顧性研究，易產(chǎn)生選擇偏倚；其次，目前鮮有關(guān)于SIRI在MM中的研究，深入研究SIRI的臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

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收稿日期：2023-03-14；修回日期：2023-03-29

編輯/杜帆