大劑量氨溴索治療重癥肺炎/呼吸綜合窘迫癥的循證評價

摘要：目的" 系統(tǒng)性評價大劑量鹽酸氨溴索在臨床應用中治療重癥肺炎/呼吸窘迫綜合癥的有效性和安全性，為臨床提供循證藥學的參考。方法" 計算機檢索PubMed、EMbase、Medline、Cochrance Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。收集實驗組（成人：1000 mg/d＞日劑量＞90 mg/d；嬰兒：100 mg/kg＞日劑量＞30 mg/kg）與對照組（成人和嬰兒日劑量均小于實驗組最小值范圍以下）治療重癥肺炎/呼吸綜合窘迫癥的安全性、有效性研究。檢索時限從建庫至2021年9月16日，納入指標包括：白細胞介素（IL-6）、降鈣素原（PCT）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）。用EndNote軟件進行文獻篩查及管理，提取資料，并按照Jadad量表評價文獻質(zhì)量，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，采用漏斗圖進行偏倚分析。結(jié)果" 共納入10個RCTs，涉及952例患者，其中實驗組480例，對照組472例，Jadad評分評價文獻質(zhì)量有3篇為4分，4篇為6分，3篇為1分，納入的文獻質(zhì)量總體優(yōu)良。Meta分析顯示，實驗組在降低IL-6（MD=-0.38，95%CI：-0.44～-0.32，P＜0.000 01）、PCT（MD=-0.47，95%CI：-0.79～-0.15，P=0.004）和升高PaO2/FiO2（MD=5.13，95%CI：2.57～7.68，P＜0.0001）方面優(yōu)于對照組。結(jié)論" 大劑量氨溴索治療重癥肺炎/呼吸窘迫綜合癥可有效降低患者白細胞介素、降鈣素原水平，提升其氧合指數(shù)，值得臨床應用。

關(guān)鍵詞：鹽酸氨溴索；劑量；重癥肺炎；呼吸綜合窘迫癥

中圖分類號：R563.1" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.05.005

文章編號：1006-1959（2024）05-0033-05

Evidence-based Evaluation of High-dose Ambroxol for Severe Pneumonia/Respiratory Distress

FU Lin-jie1，TANG Jing-yu2，LI Hai-zhi1

（1.Department of Pharmacy，F(xiàn)uwai Yunnan Cardiovascular Hospital，Kunming 650000，Yunnan，China;

2.School of Pharmacy，Kunming Medical University，Kunming 650000，Yunnan，China）

Abstract：Objective" To systematically evaluate the efficacy and safety of high-dose ambroxol hydrochloride in the treatment of severe pneumonia/respiratory distress syndrome in clinical application， and to provide evidence-based pharmacy reference for clinical practice.Methods" PubMed， EMbase， Medline， Cochrance Library， CBM， VIP， CNKI and Wanfang database were searched by computer. The literature on the safety and effectiveness of the experimental group （adult： 1000 mg/d＞daily dose gt;90 mg/d; Infant： 100 mg/kg＞daily dosegt;30 mg/kg） and the control group （adult and infant daily dose were lower than the experimental group） in the treatment of severe pneumonia/respiratory distress syndrome was collected. The retrieval time limit was from the establishment of the database to September 16， 2021. The included indicators included interleukin （IL-6）， procalcitonin （PCT）， oxygenation index （PaO2/FiO2）. EndNote software was used for literature screening and management， data were extracted， and the quality of the literature was evaluated according to the jadad scale. RevMan5.3 software was used for Meta-analysis， and funnel plot was used for bias analysis.Results" A total of 10 RCTs with 952 patients were included in this study， including 480 patients in the experimental group and 472 patients in the control group. After evaluation of literature quality using jadad score， 3 articles scored 4 scores， 4 articles scored 6 scores， and 3 articles scored 1 score. Therefore， the quality of the included literatures was generally good. Meta-analysis showed that the experimental group was superior to the control group in reducing IL-6 （MD=-0.38， 95%CI： -0.44 to -0.32， P＜0.000 01）， PCT （MD=-0.47， 95%CI： -0.79 to -0.15， P=0.004） and increasing PaO2/FiO2 （MD=5.13， 95%CI： 2.57 to 7.68， P＜0.0001）.Conclusion" For patients with severe pneumonia/respiratory distress syndrome， high-dose ambroxol can effectively reduce the levels of interleukin and procalcitonin， improve oxygenation index， which is worthy of clinical application.

Key words：Ambroxol hydrochloride;Dose;Severe pneumonia;Respiratory distress syndrome

重癥肺炎（severe pneumonia）是指呼吸道感染引起的肺部炎癥嚴重程度較高的一種疾病。呼吸綜合窘迫癥（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種嚴重的急性肺損傷，通常與其他疾病（如重癥肺炎）相關(guān)。重癥肺炎和ARDS屬于嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病。患者通常表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥、肺部炎癥等癥狀。嚴重者可導致患者發(fā)生嚴重的呼吸衰竭，并可能引發(fā)多器官功能障礙綜合征（multiple organ failure，MOF）。鹽酸氨溴索作為一種臨床上常見的化痰藥物，具有降低肺部炎癥反應和減輕黏液分泌的作用，能夠改善重癥患者或ARDS患者的病情。它可以促進肺部排痰、降低肺水腫和支氣管痙攣，從而改善呼吸功能。臨床上的醫(yī)生在長期的臨床實踐中積累了豐富的經(jīng)驗，他們發(fā)現(xiàn)在某些特定情況下，使用大劑量氨溴索能夠更好地改善患者的病情。李楊等[1]研究指出，常規(guī)劑量鹽酸氨溴索可幫助患者排痰，但是在缺氧、缺血條件下，藥物到達病灶局部的濃度受限，無法達到最佳治療效果。劉虎軍等[2]研究指出，肺炎患者病情進展存在差異，應用不同劑量氨溴索的藥效亦存在差異。但現(xiàn)有研究只局限于相關(guān)病歷的研究，卻缺乏大劑量鹽酸氨溴索針對重癥患者或者ARDS的循證評價[3，4]。故本研究將國內(nèi)外不同劑量氨溴索用于治療重癥肺炎/ARDS的RCT文獻進行系統(tǒng)性評價，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1資料與方法

1.1文獻檢索策略" 計算機檢索 PubMed、EMbase、CochranceLibrary、CBM、Medline、維普（VIP）、萬方（Wangfang data）、中國知網(wǎng)（CNKI），檢索時限均為建庫至2021年9月16日。中文檢索詞為“鹽酸氨溴索”“不同劑量”“重癥肺炎”“呼吸窘迫綜合癥”。英文檢索策略為“ambroxol hydrochloride”or “mucosolvin” and “different dose”or“different volume”or“high does” and “disease of respiratory system”or “severe pneumonia”or“ARDS” or “respiratory distress syndrome”。

1.2文獻納入及排除標準" "納入標準：①研究對象：臨床診斷為重癥肺炎/呼吸綜合窘迫癥的患者，包含嬰兒（呼吸綜合窘迫癥）和成年（重癥肺炎）患者[5-7]；②研究為RCT；③需有有效性指標：白細胞介素、C-反應蛋白、氧合指數(shù)。排除標準：①非隨機對照試驗；②重復發(fā)表的中英文文獻；③個案描述、綜述及動物實驗；④治療前后有數(shù)據(jù)缺失或存在無效數(shù)據(jù)和無法提取數(shù)據(jù)的隨機對照研究。

1.3文獻篩選及數(shù)據(jù)提取" 利用EndNote軟件進行文獻初篩，再由2名研究者通過閱讀全文并按照納入和排除標準對文獻進行篩選，如遇分歧則由第3位研究員進一步對文獻的內(nèi)容評判，最終確定文獻。采用自制表格，對文獻中的有效數(shù)據(jù)進行提取。

1.4文獻偏倚風險及質(zhì)量評價" 對納入文獻的質(zhì)量用Jadad量表評價。評價內(nèi)容為：①是否隨機方法，是且具體描述2分，不描述1分；②是否盲法：是且詳細描述2分，未描述1分；③失訪或退出：有交代1分。以上3項未做描述各0分。評分1～2分判定為高質(zhì)量，3～5分判為低質(zhì)量。

1.5統(tǒng)計學方法" 統(tǒng)計分析采用RevMan5.3軟件進行，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（MD）描述，95%（CI）置信區(qū)間則用來進行區(qū)間估計分析。采用I2進行異質(zhì)性分析，當各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性I2＜50%時認為異質(zhì)性可以忽略，則采用固定效應模型合并效應量；當各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性I2＞50%時則認為不宜忽略異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。漏斗圖繪制采用RevMan5.3軟件，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1納入文獻基本信息" 檢索中英文數(shù)據(jù)庫，初步得到文獻357篇，其中英文251篇，中文106篇。利用EndNote軟件去重，再通過對文獻題目和摘要的閱讀以及排除動物性研究實驗和非隨機對照實驗后，剩余41篇。最后通過閱讀全文進行復篩，其中有17篇指標不符合納入標準，14篇無法下載原文。最終納入6篇英文文獻和4篇中文文獻，共計10篇，總計患者952例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2納入文獻的質(zhì)量評價" 10篇文獻均為隨機對照實驗，其質(zhì)量評價見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 IL-6" 5篇文獻[1，2，8，9，14]報道了使用不同劑量鹽酸氨溴索對IL-6水平的影響。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P＜0.000 01，I2=94%）表明各組間數(shù)據(jù)存在異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組降低IL-6水平的效果優(yōu)于對照組（MD=-0.38，95%CI：-0.44～-0.32，P＜0.000 01），見圖1。

2.3.2 PCT" 4篇文獻[1，8，10，11]報道了使用不同劑量鹽酸氨溴索對PCT水平的影響。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組降低PCT水平的效果優(yōu)于對照組（MD=-0.47，95%CI：-0.79～-0.15，P=0.004），見圖2。

2.3.3 PaO2/FiO2" 5篇文獻[3，5，8，9，13]報道了使用不同劑量鹽酸氨溴索對PaO2/FiO2水平是影響。Meta分析結(jié)果顯示，實驗組升高PaO2/FiO2水平的效果優(yōu)于對照組（MD=5.13，95%CI：2.57～7.68，P＜0.0001），見圖3。

2.3.4發(fā)表偏倚" 在納入的文獻中數(shù)據(jù)中，利用RevMan5.3統(tǒng)計學軟件針對IL-6進行漏斗圖的繪制，結(jié)果顯示漏斗圖兩側(cè)分布不對稱，且各研究散點沒有全部分散在漏斗圖內(nèi)，提示本研究可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖4。

3討論

氨溴索是臨床較為常用的黏液溶解劑，具有稀釋呼吸道黏液以及漿液性分泌的功效，應用后可以抑制呼吸道黏液腺以及杯狀細胞酸性粘多糖合成，并進一步刺激肺表面活性物質(zhì)的分泌，使其分泌量增加，進而提升清除能力，有效順利排出痰液[6，7]。另外氨溴索的應用可以提升在呼吸道分泌激素的濃度，有效提升抗炎療效，進而改善患者氣道通氣狀態(tài)[12，15，16]。且氨溴索具有較強的抗氧化能力，可抑制由自由基對氣道黏膜的損傷[17]。但是常規(guī)劑量氨溴索對重癥肺炎患者療效不理想，且氨溴索作為一類動力型祛痰藥，功效已得到肯定，但在使用劑量及使用方式上仍存有爭議[18]。支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合大劑量氨溴索在改善重癥肺炎患者呼吸功能及炎癥反應方面的效果更佳[19]。與常規(guī)鹽酸氨溴索劑量相比，大劑量鹽酸氨溴索臨床療效更佳，提高免疫功能，抑制炎癥反應效果更為顯著，且不增加不良反應發(fā)生率[20]。但國內(nèi)外均無有關(guān)大劑量氨溴索治療重癥肺炎/呼吸綜合窘迫癥的循證分析和評價。

本研究收集了有關(guān)大劑量的氨溴索治療重癥肺炎/呼吸綜合窘迫癥的相關(guān)研究，采用RevMan5.3軟件對IL-6、PCT、PaO2/FiO2這3個指標進行系統(tǒng)評價。在納入的14個RCT中，統(tǒng)計結(jié)果表明在重癥肺炎/急性呼吸窘迫綜合征患者中，大劑量氨溴索治療會改善患者的IL-6、PCT、PaO2/FiO2水平。說明大劑量鹽酸氨溴索在治療重癥肺炎/呼吸綜合窘迫癥上具有顯著的療效。目前說明書中也提及用藥過量尚未發(fā)現(xiàn)中毒現(xiàn)象，偶有短時間坐立不安及腹瀉的報道。

但本次研究也存在局限性，如本次分析中包含的試驗樣本量較小，這可能降低了統(tǒng)計能力。由于本研究的方法學限制，需要更多設計良好、樣本量更大的隨機對照試驗來評估大劑量鹽酸氨溴索的有效性和安全性。

綜上所述，大劑量氨溴索治療重癥肺炎/呼吸窘迫綜合癥可有效降低患者白細胞介素、降鈣素原水平，提升其氧合指數(shù)，值得臨床應用。

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收稿日期：2023-07-31；修回日期：2023-08-17

編輯/成森