清腦解郁方治療帕金森病抑郁的臨床療效觀察及對睡眠質量的影響

基金項目：上海市西部區域中醫聯合體2022年度“未來計劃”中醫藥傳承發展項目（XBYLT-WLJH-2023-005）;上海市靜安區衛生健康委員會中醫專項課題資助項目（2018ZY02）；上海市靜安區中醫藥臨床重點專科建設項目（2020年-2023年）（JA2020-Z008）；上海市靜安區名老中醫專家傳承創新工作室建設項目（JA2021-MLZZ003）作者簡介：潘燕君（1985.04—），女，碩士，副主任醫師，研究方向：中西醫結合腦血管疾病、睡眠疾病的研究工作，E-mail：254839889@qq.com通信作者：徐建（1960.02—），男，碩士，主任醫師，博士研究生導師，研究方向：中西醫結合睡眠疾病及相關疾病的研究工作，E-mail：0296@szy.sh.cn

摘要" 目的：探討清腦解郁方治療帕金森病抑郁的臨床療效和安全性及對睡眠質量的影響。方法：選取上海市靜安區中醫醫院腦病科收治的帕金森病抑郁患者76例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組口服鹽酸舍曲林片治療，觀察組口服鹽酸舍曲林片+清腦解郁方治療，分別于治療前及治療后第4、8周，觀察中醫證候積分、統一帕金森評定量表（UPDRS）、老年抑郁量表（GDS-15）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）、匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）的評分及差值，進行臨床療效評價和安全性分析。結果：治療第4、8周后，觀察組GDS-15、HAMD-17、中醫證候積分較治療前均明顯改善（Plt;0.05）。治療8周后，觀察組PSQI評分優于對照組（Plt;0.05），UPDRS評分較治療前下降明顯（Plt;0.01）。同時，觀察組的中醫證候總有效率高于對照組（Plt;0.05）。2組均未出現嚴重不良反應。結論：清腦解郁方可改善帕金森病抑郁患者的精神活動、行為情感、運動檢查、日常生活能力、睡眠質量及肝氣郁結癥狀。

關鍵詞" 清腦解郁方；帕金森病；抑郁；睡眠障礙

Clinical Efficacy Observation of Qingnao Jieyu Fang in Treating Depression in Parkinson′s Disease and Its Impact on Sleep QualityPAN Yanjun1，XU Jian2，LI Wenjuan1，HUANG Wenqi1，XIE Xia1，WANG Anan1，LI Yixia1

（1 Brain Disease Department，Jing′an District Traditional Chinese Medicine Hospital in Shanghai，Shanghai 200072，China; 2 Sleep Research Institute of Shanghai Traditional Chinese Medicine Hospital，Shanghai 200070，China）

Abstract" Objective：To investigate the clinical efficacy and safety of Qingnao Jieyu Fang in the treatment of Parkinson′s depression，as well as it′s impact on sleep quality.Methods：A total of 76 depression patients with Parkinson′s disease admitted to the Brain Disease Department of Jing′an District Traditional Chinese Medicine Hospital in Shanghai were selected as the research subjects.They were randomly divided into a control group and an observation group using the random number part method，with 38 cases in each group.The control group was treated with oral sertraline hydrochloride tablets，while the observation group was treated with sertraline hydrochloride tablets and Qingnao Jieyu Fang.The scores and differences of Traditional Chinese Medicine Syndrome Score，Unified Parkinson′s Rating Scale（UPDRS），Geriatric Depression Scale（GDS-15），Hamilton Depression Scale（HAMD-17），and Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） were observed before and after treatment for 4 and 8 weeks，respectively，for clinical efficacy evaluation and safety analysis.Results：After 4 and 8 weeks of treatment，the observation group showed significant improvements in GDS-15，HAMD-17，and traditional Chinese medicine syndrome scores compared to before treatment（Plt;0.05）.After 8 weeks of treatment，the PSQI score of the observation group was better than that of the control group（Plt;0.05），and the UPDRS score decreased significantly compared to before treatment（Plt;0.01）.Meanwhile，the total effective rate of traditional Chinese medicine syndromes in the observation group was higher than that in the control group（Plt;0.05）.No serious adverse reactions were observed in both groups.Conclusion：The Qingnao Jieyu Fang can improve the mental activity，behavior and emotions，physical examination，daily living ability，sleep quality，and symptoms of liver qi stagnation in patients with depression in Parkinson′s disease.

Keywords" Qingnao Jieyu Fang； Parkinson′s Disease； Depression；Sleep disorders

中圖分類號：R338.63；R742.5；R749.42文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.01.013

帕金森病（Parkinson′s Disease，PD）是一種常見的神經系統退行性疾病，好發于中老年人，男性多于女性［1］。臨床研究人員發現，罹患本病除了有四大運動障礙之外，還極有可能面臨很多除此之外的非運動癥狀的表現，如睡眠系統障礙、自主神經系統功能紊亂、精神異常等［2］。其中抑郁和睡眠障礙是帕金森病患者最為常見的非運動癥狀表現之一［3］。目前帕金森病抑郁（Parkinson′s Disease Depression，PDD）患者逐年上升，當抑郁發生時，負面情緒直接影響患者的生活工作，導致運動癥狀加重發生，且結合了情緒障礙的帕金森病患者往往比運動障礙導致的后遺癥更為嚴重［4］。清腦解郁方是上海市靜安區中醫醫院長期臨床實踐總結后所創建的有效處方。本研究采用中藥清腦解郁方聯合西藥治療PDD38例，現報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料" 選取2019年4月至2020年10月上海市靜安區中醫院腦病科收治的PDD患者76例（門診23例，住院53例）作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組中男24例，女14例，年齡66～74歲，平均年齡（66.72±7.50）歲，病程1～10年，平均病程（6.23±1.05）年。對照組中男22例，女16例，年齡68～75歲，平均年齡（68.12±6.93）歲，病程1～10年，平均病程（6.08±1.13）年。2組一般資料經統計學分析分析，差異無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經上海市靜安區中醫醫院倫理委員會批準［倫理審批號：（靜中醫）倫審（2018-LLSC-15）］。

1.2" 診斷標準

1.2.1" 西醫診斷標準" PD符合中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的帕金森病臨床診斷標準［5］；抑郁符合美國《精神障礙診斷和統計手冊第四版》（DSM-IV）抑郁發作診斷標準［6］，同時漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD-17）＞17分且≤24分的中度抑郁表現。

1.2.2" 中醫證候診斷標準" 郁證主要表現：心情抑郁，情緒不寧，胸脅脹痛，或易怒喜哭，或咽中如物梗阻，不寐等。以情志內傷為主要因素，病機發展以氣郁為先，進而變生它郁。肝氣郁結證診斷標準：精神抑郁，胸脅作脹，或脘痞，噯氣頻作，善太息，月經不調。舌苔薄白，脈弦。主癥需滿足2項，兼癥滿足4項。以失眠多夢、心情抑郁、情緒不寧、悲憂太息為主癥；胸悶心煩、腹脹納呆、神疲乏力、思維遲鈍等為兼癥［7］。

1.3" 納入標準" 1）符合帕金森病、抑郁診斷標準；2）年齡均＞55歲；3）HAMD-17＞17分，且總分≤24分；4）均能配合治療，同意參加臨床研究；5）所有患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.4" 排除標準" 1）診斷為帕金森疊加綜合征、繼發性帕金森綜合征的患者；2）既往發生過急性卒中，或伴錐體束征的非典型帕金森病患者；3）反復顱腦外傷病史；4）原發性疾病如抑郁障礙，或伴癡呆、精神異常，以及其他全身系統性疾病，不能配合檢查者；5）頭顱CT或MRI檢查示廣泛腦梗死病灶、腦白質脫髓鞘、腦積水等；6）既往曾接受過抗抑郁治療者；7）長期服用安眠藥或鎮靜藥等。

1.5" 治療方法

2組患者在帕金森病原有的基礎疾病治療基礎上按照常規藥物治療。

對照組患者給予鹽酸舍曲林片（浙江京新藥業有限公司，國藥準字H2005107），規格：50 mg×14片×1板。1片/次，1次/d，連續用藥8周。

觀察組在對照組治療基礎上，加用清腦解郁方（藥物組成：石菖蒲30 g、生蒲黃15 g、遠志12 g、川芎18 g、紅花10 g、桃仁10 g、柴胡10 g、枳殼10 g、廣郁金10 g、青皮6 g。均采用四川新綠色藥業科技發展有限公司生產的中藥免煎顆粒，1格/次，2次/d，連續服用8周。

1.6" 觀察指標

分別于治療前及治療第4、第8周，觀察中醫證候積分、統一帕金森評定量表（UPDRS）［8］、老年抑郁量表（GDS-15）［9］、漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評分［10］、匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）［11］評分的變化情況。同時，進行用藥安全性評估。

1.6.1" UPDRS量表評價" UPDRS量表是目前國際上普遍采用的診斷帕金森病的量表，選用3.0版本，量表中計分值分為5個等級，分別記0、1、2、3、4分，分值越高，說明癥狀越嚴重。

1.6.2" HAMD量表評價" 本研究采用HAMD-17量表，內含17項癥狀，體征按5級評分法進行評分，記錄治療前后積分變化。輕度抑郁：評分gt;7分，≤17分；中度抑郁：評分gt;17分，≤24分；重度抑郁：評分gt;24分。

1.6.3" GDS-15量表評價" 選用GDS-15量表，共15個條目，一個條目用一句話描述，患者只需回答“是”或“否”。其中1、5、7、11答“否”者記1分，其他題答“是”者記1分。最高分為15分，分數越高，表示抑郁癥狀越明顯，分數≥8分為有抑郁癥狀。

1.6.4" 匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）" PSQI用于評定受試者最近1個月的睡眠質量，在治療前、治療8周后測試參與計分的18個自評條目。這18個測試項的結果可綜合為7個維度，每個維度按0～3分計分，累積各維度的得分即PSQI總分。得分越高表示睡眠質量越差。利用PSQI療效指數標準評價臨床療效，療效指數≥75%為痊愈，50%≤療效指數＜75%為顯效，25%≤療效指數＜50%為有效，療效指數＜25%為無效。

1.6.5 "中醫證候積分評價" 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中相關內容制訂辨證標準進行中醫證候評分，按主癥（失眠多夢、心情抑郁、情緒不寧、悲憂太息）、次癥（胸悶心煩、神疲乏力、思維遲鈍、腹脹納呆）、舌脈，分為輕、中、重3個等級，主癥分別計2、4、6分，次癥及舌脈分別計1、2、3分，計算總分。

1.6.6" 安全性評價" 治療前后進行實驗室檢查（血、尿、糞常規，肝腎功能，心電圖）及因安全性或耐受性原因而提前退出的情況說明。

1.7" 統計學方法" 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。計數資料先進行正態分布檢驗，符合正態分布的用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的數據采用秩和檢驗。計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 病例脫落情況" 在研究過程中，共脫落病例6例，具體為失訪者2例，并發嚴重疾病未能繼續研究者2例，出國者1例，不愿繼續研究自行退出者1例。最終觀察組36例、對照組34例完成研究。

2.2" 2組患者治療前后UPDRS評分比較" 觀察組患者治療4、8周后、對照組治療8周后UPDRS評分明顯低于本組治療前，且2組治療8周后均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。見表1。

2.3" 2組患者治療前后GDS-15評分比較" 觀察組患者治療4、8周后、對照組治療8周后GDS-15評分明顯低于本組治療前，且觀察組治療4、8周后GDS-15評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。見表2。

2.4" 2組患者治療前后HAMD-17評分比較" 2組患者治療4、8周后HAMD-17評分明顯低于本組治療前，且觀察組治療4、8周后HAMD-17評分均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。見表3。

2.5" 2組患者治療前后PSQI評分比較" 治療前2組PSQI總分及各單項評分差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后2組PSQI總分及各單項評分均低于本組治療前，且觀察組治療后低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.6" 2組患者臨床療效比較" 觀察組總有效率83.3%（30/36），對照組總有效率73.5%（25/34），2組患者總有效率比較差異有統計學意義（Plt;0.05），觀察組高于對照組。見表5。

2.7" 2組患者治療前后中醫證候積分比較" 治療前，2組中醫證候主癥、次癥及舌脈評分比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，2組中醫證候主癥、次癥及舌脈評分均較本組治療前降低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），且觀察組治療后均低于對照組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05）。見表6。

2.8" 2組患者安全性評價" 2組患者在治療前后常規帕金森藥物未作調整與改變，2組患者分別在入組時和治療8周時記錄血常規、尿常規、糞常規、肝腎功能、心電圖檢查，均無明顯異常指標。治療過程中均未出現嚴重不良反應及其他意外事件或事故發生。2組均無因不良反應及事件而退出臨床治療者。

3" 討論

PDD的發病機制可能是內源性的，也可能是反應性的。抑郁、睡眠障礙是PD進展過程中的重要病理環節，貫穿于PD發病的全程，甚至早于PD運動癥狀出現［12］。睡眠時間不足或者睡眠結構紊亂往往會導致抑郁，提高罹患抑郁癥的風險。PDD的發病機制與神經學、病理生理學基礎有關，例如與多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、大麻素有關［13-14］。同時PDD也與社會心理因素有關，從社會層面上講，帕金森病患者如果缺乏社會支持，就會產生不愿治療的消極情緒，對治療喪失信心，影響到治療的依從性，使得個體化難度增加。

約90%的PD患者合并不同程度和形式的睡眠障礙［15］。目前西醫在藥物治療帕金森病抑郁上常用的各類藥物，如選擇性5-HT再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、多巴胺受體激動劑、單純去甲腎上腺素再攝取抑制劑等，會在短時間內改善抑郁評分，一些藥物特別是晚上使用時，可能使睡眠質量惡化；另外，有些患者在夜間還會出現呼吸暫停、不安腿綜合征、汗出異常等，導致睡眠碎片化，而誘發或加重精神障礙，故逐漸引起業內重視［16-17］，這些癥狀的發生發展，往往需要各類西藥來逐個單一面對、選擇而產生困擾。

PDD相當于中醫學“顫證”與“郁證”之合病。顫證大多由虛風內動，或風火夾痰，經絡互阻而成。郁證多由于肝氣郁結，心氣不暢，氣機失調，憂、郁、恐等七情所傷，因氣及血，進而導致相關兼證，病久亦會傷及脾腎。中醫治療在處理這些繁雜的相關癥狀時，從病證出發，辨證分析，對改善肢體癥狀、情緒癥狀、睡眠情況等均有一定的考量與處理。

《素問·靈蘭秘典論》云：“肝者，將軍之官，謀慮出焉。”說明肝在五臟中掌管著我們情志思維及情緒變化［18］，恰巧與肝的生理特點“肝主疏泄，調暢情志”理論不謀而合。可見，肝郁是情志病的關鍵因素，因此疏肝理氣開郁是主要治法。我們認為，帕金森病抑郁的病因病機是由于情志不舒，引發肝郁氣結，導致患者血瘀氣滯，引動內風而起。故治療以疏肝化瘀、清熱化瘀之法，以求陰陽平衡，氣血流暢。清腦解郁方方中石菖蒲安神益智，祛痰開竅，為君藥。蒲黃行血消腫，辛香行散，涼血止血，活血消瘀；遠志安神益智；柴胡疏肝解郁；川芎行氣助柴胡解郁，為臣藥。桃仁味苦，功善泄滯，味甘能通行而緩肝；紅花活血祛瘀通經絡，二藥相伍活血通經，祛瘀生新，為佐藥。青皮破堅癖，散滯氣；廣郁金為“血分之氣藥”，能活血行氣，枳殼勝在理氣行滯；二藥協同，體現氣血并治，可有行氣活血、解郁止痛之作用。諸藥配伍，共奏疏肝解郁、行氣散結、安神定志之功效。現代藥理研究表明，石菖蒲［19］、柴胡［20］等具有明顯的抗抑郁及安神作用。

近年來，隨著我國社會的快速發展以及我國人口老齡化趨勢的逐年明顯加劇，PDD早期臨床癥狀發生率也頻頻上升，或多或少會影響患者的生命質量，加重患者的運動功能困擾及抑郁、焦慮、睡眠問題等。PDD的發病機制目前尚未完全明了，目前抗抑郁治療仍然是本病治療的主要方向。但長期服用易產生藥物依賴性或撤藥困難。隨著病情進展，其臨床癥狀趨于復雜，當聯合用藥時，難免會受協同作用或不良反應之累。從中醫角度看，多數學者認為PDD的中醫基本病機為肝氣郁結，與風、火、痰、瘀等多因素密切相關，其病位主要在腦，與肝、脾、腎三臟有著密不可分的關系。近年來，中醫治療或中西醫聯合治療PDD顯出其獨特優勢，在治療抑郁癥狀的同時又可兼顧如睡眠問題等其他非運動癥狀，可延緩病情的進展，減少西藥的互相作用，起到“增效減毒”的功效。如今面臨的問題是中醫辨證方法不統一，可重復性較差等。再者，單純應用中藥治療起效慢，短時間內效果不理想，使得部分患者脫落。因此，為了解決這些問題，今后仍需進行研究有效的藥物及治療方案，為治療PDD探索新方案，以減少患者的痛苦，提升患者的生命質量。

利益沖突聲明：無。

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