低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征不孕癥患者血清性激素指標及預(yù)后妊娠率的影響

楊香麗 河南省周口市婦幼保健院(周口市兒童醫(yī)院)婦產(chǎn)科 466000

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)屬于內(nèi)分泌類疾病,好發(fā)于育齡期女性,以促排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變等為主要臨床特征,其中50%～70%患者為排卵性不孕,是引起不孕癥的主要病因[1]。目前,PCOS不孕癥臨床治療以解除或改善促排卵障礙為主要治療手段。來曲唑是治療PCOS不孕癥的常用藥物,可通過抑制雄激素轉(zhuǎn)化改善排卵情況,但單一使用易出現(xiàn)胰島素抵抗等并發(fā)癥,未能達到理想治療效果[2]。低分子肝素鈣屬于抗凝血Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑,可通過抗凝作用抑制血栓形成,促進子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞分化,改善子宮內(nèi)膜容受性,其不良反應(yīng)小,被廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科[3]。本文選取PCOS不孕癥患者100例,旨在探究低分子肝素鈣、來曲唑聯(lián)合用藥對PCOS不孕癥患者的療效及血清性激素指標、預(yù)后妊娠率的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年1月—2022年1月收治的PCOS不孕癥患者100例作為觀察對象, 以隨機數(shù)字表法分為參照組和聯(lián)合組,各50例。參照組年齡21～30歲,平均年齡(26.81±2.11)歲;不孕時間1～6年,平均不孕時間(3.51±1.12)年。聯(lián)合組年齡21～33歲,平均年齡(26.72±2.81)歲,不孕時間1～5年,平均不孕時間(3.42±1.13)年。兩組基本資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 (1)納入標準[4]:子宮發(fā)育正常;不孕時間≥1年;年齡≥21歲;符合排卵功能障礙診斷標準者;患者或者家屬簽署知情同意書。(2)排除標準:配偶存在無精、少精癥者;早發(fā)性卵巢功能不全;伴有輸卵管堵塞、子宮內(nèi)膜異位癥等其他婦科疾病者;活動性出血;凝血功能障礙;近期接受過激素治療者;對本研究選用藥物過敏者。

1.3 方法 兩組均接受飲食控制、運動管理。(1)參照組采用來曲唑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20133109)促排卵治療,月經(jīng)第3天口服來曲唑片,2.5mg/次,2次/d,連用5d后停藥,并于月經(jīng)第11～12天應(yīng)用B超觀察卵泡直徑和子宮內(nèi)膜生長情況,當卵泡直徑≥18mm時肌內(nèi)注射重組人絨毛膜促性腺激素注射液(hGG,英國Merck Serono公司,批準文號:S20130091)250μg,并告知患者注射當日或次日同房,hGG注射2d后應(yīng)用B超觀察卵泡是否破裂。(2)聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司,國藥準字H20060191)治療,自月經(jīng)第10天起,經(jīng)腹部皮下注射4 100IU/次,連續(xù)注射3d。兩組均連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組療效。顯效:治療后,B超顯示卵巢正常,經(jīng)期、經(jīng)量正常;有效:治療后,B超顯示卵巢有所減小,經(jīng)期、經(jīng)量明顯改善;無效:患者經(jīng)治療后,未達到以上標準[5]。總有效率=1-無效率。(2)采集兩組治療前、治療3個月經(jīng)周期后,空腹外周靜脈血3～5mL,離心操作10min,轉(zhuǎn)速為3 000r/min,離心半徑為13.5cm,取上清液,采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫法(CLIA)測定血清性激素[黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)]水平。(3)采集兩組治療前、治療4個月經(jīng)周期后,空腹靜脈血5mL,采用比色法測定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值(ApoB/ApoA1)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)水平。(4)月經(jīng)周期第10 天,采用超聲檢測兩組成熟卵泡數(shù)、排卵率。(5)治療后,兩組均進行6個月隨訪,比較兩組妊娠率。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 聯(lián)合組總有效率顯著高于參照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.336,P=0.037<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血清性激素水平比較 治療后,兩組血清LH、T水平低于治療前,FSH、E2水平高于治療前,其中聯(lián)合組改善幅度更為明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清性激素水平比較

2.3 兩組治療前后血清MDA、SOD、ApoB/ApoA1、AGEs水平比較 與治療前相比,兩組治療后ApoB/ApoA1、AGEs、MDA水平均下降,SOD水平均上升,其中聯(lián)合組改善幅度更為明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清MDA、SOD、ApoB/ApoA1、AGEs水平比較

2.4 兩組治療前后排卵情況比較 與參照組相比,治療后聯(lián)合組成熟卵泡數(shù)、排卵率明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后排卵情況比較

2.5 兩組妊娠率比較 隨訪半年,聯(lián)合組失訪2例,參照組失訪3例。聯(lián)合組妊娠率為68.75%(33/48),高于參照組46.81%(22/47),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.690,P=0.030)。

3 討論

PCOS不孕癥是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病,主要特征表現(xiàn)為雄性激素過多、持續(xù)性的無排卵、稀疏排卵。目前,PCOS不孕癥發(fā)病機制尚未明確,多認為與內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂有關(guān),患者若未接受有效治療或盲目促進排卵,可能會加速卵巢衰老,導(dǎo)致終身不孕[6]。

PCOS不孕癥臨床多采用排卵、抗雄性激素等藥物治療,通過調(diào)節(jié)體內(nèi)分泌水平,改善卵巢功能,促進排卵。來曲唑是一種促排卵藥物,可有效降低體內(nèi)雌性激素,對促進排卵、卵泡發(fā)育有積極作用。但單獨使用促排卵、促孕效果不理想[7]。低分子肝素鈣能有效抑制血栓形成、降低血流阻力、增加卵巢和子宮血流灌注、改善子宮內(nèi)膜容受性,利于提高患者妊娠率[8]。本文結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組總有效率高于參照組(P<0.05),提示低分子肝素鈣、來曲唑聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同作用,提高治療效果。

有研究顯示,PCOS不孕癥患者卵巢內(nèi)高濃度雄性激素可阻礙卵泡成熟引起卵泡閉鎖,導(dǎo)致不排卵或稀發(fā)排卵,最終導(dǎo)致患者不孕[9-10]。本文結(jié)果顯示,與治療前相比,兩組治療后LH、T水平均下降,FSH、E2水平均上升,其中聯(lián)合組改善幅度更為明顯(P<0.05),提示聯(lián)合用藥能有效調(diào)節(jié)患者性激素水平,促進病情改善。原因在于高血清LH可促進卵泡膜細胞增生合成過量雄性激素,影響卵泡生長發(fā)育;低FSH、E2水平會影響卵泡成熟、排卵,導(dǎo)致不孕,而聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)患者激素水平,促進卵泡生長發(fā)育[11-12]。有研究顯示,氧化應(yīng)激損傷在排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病病理機制中有重要作用,是PCOS不孕癥發(fā)病的重要因素[13]。MDA是細胞膜脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物,具有生物毒性,經(jīng)其修飾的蛋白可在機體中可產(chǎn)生自身免疫反應(yīng),對早期胚胎發(fā)育的卵母細胞有毒性作用,可引發(fā)排卵障礙。在病理情況下,PCOS不孕癥患者MDA增高,則表示其體內(nèi)存在氧化應(yīng)激損傷。SOD是一種抗氧化酶,對維持抗氧化機制平衡有著重要作用。有研究顯示,卵泡成熟與卵泡環(huán)境中抗氧化機制平衡有關(guān)[14]。若MDA增多,SOD減少,出現(xiàn)氧化與抗氧化失衡,會影響患者卵泡成熟及排卵,導(dǎo)致不孕。PCOS不孕癥患者存在代謝異常(如血脂異常、胰島素抵抗)、內(nèi)分泌紊亂的風(fēng)險。有研究顯示,PCOS不孕癥患者中有60.7%的患者合并有代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS),而ApoB/ApoA1比值是反映脂質(zhì)紊亂、檢測MS的有效指標。AGEs可調(diào)節(jié)炎性因子,引起卵巢排卵障礙。有研究顯示,PCOS不孕癥患者出現(xiàn)ApoB/ApoA1比值、AGEs水平異常,會引起卵巢排卵障礙,導(dǎo)致患者不排卵或者稀疏排卵,進而導(dǎo)致不孕[15]。本文結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組血清MDA、ApoB/ApoA1、AGEs水平明顯低于參照組,SOD水平、成熟卵泡數(shù)、排卵率、隨訪妊娠率均高于參照組(P<0.05),提示聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)血清MDA、ApoB/ApoA1、AGEs、SOD水平、提高成熟卵泡數(shù)、排卵率,促進病情轉(zhuǎn)歸。原因在于聯(lián)合用藥可有效促進排卵,改善卵細胞環(huán)境,進而改善成熟卵泡數(shù)。

綜上所述,低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑用于PCOS不孕癥患者,可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平,改善成熟卵泡數(shù),提高排卵率、妊娠率,治療效果顯著且安全性高。