降鈣素原在HAP感染中的應用進展

陸 童 潘 蕾

1 西安醫學院,陜西省西安市 710000; 2 空軍軍醫大學第二附屬醫院

醫院獲得性肺炎(Hospital acquired pneumonia,HAP)[1]亦稱醫院內肺炎(Nosocomical pneumonia,NP)是指患者入院時不存在、也不處于感染潛伏期,而于入院48h后在醫院(包括老年護理院、康復院)內發生的肺炎[2]。

HAP治療前首先要做病原學檢查,然后根據藥敏結果選擇抗生素,但是在臨床實踐中,有時患者病情緊急危重,需要在病原學結果出來前,根據經驗用藥[3]。此時,一些即時出結果的炎性標志物就很有參考價值。降鈣素原(Procalcitonin,PCT)是一類無激素活性的降鈣素前肽物質[4],健康人外周血中含量約為(0.033±0.003)ng/mL[5],在機體全身炎癥性反應時存在,但只在感染時升高。PCT作為機體發生細菌感染的生物標志物,早期診斷價值大,可提示疾病是否處于感染活躍期[6]。本文就PCT在HAP感染中的應用做一綜述。

1 HAP的危險因素及病原體

HAP是醫院最為常見的獲得性感染,其風險多與患者自身情況有關,如近期抗生素的使用、慢性肺部疾病史、合并意識障礙以及醫院的特定危險因素等,都會增加罹患HAP的風險[1]。有研究顯示,年齡在60歲以上、無創通氣時間的延長、呼吸機使用時間的延長及使用質子泵抑制劑等[7],均會使患者的自身免疫力下降,不能有效抵抗病原菌的侵襲,發生呼吸系統疾病的風險增加,亦為患HAP的易感因素。

2021年全國細菌耐藥監測網CHINET數據顯示,呼吸道標本中共分離出114 033株細菌,排名前五位的細菌是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌, 排名前四位的細菌是HAP常見病原菌[8]。

在疾病早期選擇抗生素是HAP治療的關鍵,延遲治療可能會造成病情加重,在獲得病原學結果之前,PCT水平可作為早期區分是否為細菌感染,是革蘭氏陰性菌還是陽性菌感染的參考指標,從而進行經驗性治療[9]。

2 PCT在HAP診斷中的應用

細菌是HAP的主要病原體,病原學檢查和藥敏結果對于指導HAP患者的治療用藥有著重要意義[10]。進行呼吸道標本涂片、細菌培養、檢測病原體抗原、核酸、mNGS等可明確HAP病原[11]。常用影像學輔助檢查(X線片、胸部CT)。而炎性標志物也是HAP診斷中的一個重要參考,在治療時還可以判定療效。

2.1 PCT在區分細菌感染非細菌感染中的應用 PCT是一種由116種氨基酸組成的蛋白質,其增高受很多因素影響,比如各種組織壞死因子-α(TNF-α)濃度的增加、膿毒癥、細菌性肺炎等[12]。PCT濃度在慢性炎癥性疾病中也可能有所增加[13]。細菌侵襲時,甲狀腺C細胞裂解降鈣素,從而提高血清PCT的水平;非細菌感染的機體內環境不會出現明顯變化,甲狀腺C細胞相關活性不會受到影響[14]。當嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒血癥和多臟器功能衰竭時血漿中的PCT水平升高,而當自身免疫、過敏和病毒感染時PCT不會升高[15]。因此,PCT可作為細菌性感染和非細菌性感染的鑒別指標。

一項病例對照研究[16]選取了274例發熱患者,細菌感染98例為觀察組,細菌未感染178例為對照組,分析其血清PCT指標,觀察組98例,PCT指標<0.5μg/L為44例(44.90%),0.5～2.0μg/L為22例(22.45%),2.1～10.0μg/L為12例(12.24%),>10.0μg/L為0例,陽性為34例(34.69%);對照組178例,PCT指標<0.5μg/L為102例(57.30%),0.5～2.0μg/L為29例(16.29%),2.1～10.0μg/L為8例(4.49%),>10.0μg/L為8例(4.49%),陽性為45例(25.28%)。該研究指出在重癥細菌感染中,輕度感染組與重癥感染組的PCT為0.5～10.0ng/mL,輕度感染組的PCT為0.5～2.0ng/mL,重癥感染組的PCT為2.0～10ng/mL。PCT的陽性閾值≥0.5μg/L。血漿PCT穩定,室溫下降約12%,4℃下降約6%。體內PCT的水平越高,表示患者病情越危重,動態監測PCT的水平可有效判斷是否肺部感染及判斷肺部感染的預后情況。

PCT檢測并非一直精細、準確,當亞急性細菌性心內膜炎、支原體肺炎時,PCT在患者體內持續低水平存在,檢測可出現假陽性的結果,而在早期細菌感染時,患者體內PCT還未升高,之后的檢測中又出現PCT水平的升高,從而出現假陰性的結果;同樣,在非細菌感染但機體出現炎癥反應時也會出現PCT的升高(如重大手術或嚴重外傷所致的應激),但又會很快恢復正常[17]。

2.2 PCT在區分革蘭氏陰性菌陽性菌感染中的應用 施永新等學者[18]進行了一項前瞻性研究,共選取110例HAP患者,其中革蘭氏陰性菌感染肺炎50例,革蘭氏陽性菌30例,對照組(非典型病原體或病毒感染)30例,使用受試者工作特征曲線(ROC)及曲線下面積(AUC),評估PCT與預測HAP病原菌感染類型的效能。G-菌感染肺炎組治療前后血清PCT:治療前(3.43±1.15)ng/mL,治療后(0.63±0.22)ng/mL,使用CURB-65評分將患者分為輕度48例,中度20例,重度12例,其中輕度組PCT水平為(0.72±0.32)ng/mL,中重度組PCT水平為(5.43±1.05)ng/mL。ROC曲線顯示,PCT水平以0.56ng/mL為截點值區分G-菌和G+菌感染HAP的敏感度為93.33%,特異度為84.01%,曲線下面積(AUC)為0.89;G-菌感染肺炎組(3.43±1.15)ng/mL,G+菌感染肺炎組(0.42±0.12)ng/mL;對照組(0.14±0.08)ng/mL。可見監測PCT水平有助于鑒別革蘭氏陰性菌或陽性菌感染,同時對是否為細菌感染也有極大的價值;輕度組PCT水平[(0.72±0.32)ng/mL]小于中重度組PCT水平[(5.43±1.05)ng/mL](P<0.05),重者感染患者PCT水平高于輕癥患者,這對簡單評估患者當前疾病嚴重程度有一定價值。

舒利瓊等學者[19]選取了36例健康人作為對照組,71例細菌感染組,細菌感染組以痰培養結果分為革蘭氏陽性菌37例,革蘭氏陰性菌34例,對PCT、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)等指標的ROC曲線進行分析。其中PCT敏感性最高,其次是TNF-α,PCT對呼吸系統細菌感染的診斷是有價值的。對PCT的ROC曲線進行了分析,并采用約登指數確定PCT的最佳臨界值。結果顯示,在PCT濃度為2.0ng/mL,約登指數最高,適宜作為鑒別呼吸系統細菌感染的臨界值。對照組PCT為(0.2±0.1)ng/mL,革蘭氏陽性菌PCT為(1.1±0.5)ng/mL,革蘭氏陰性菌PCT為(6.4±3.6)mg/mL,其他炎癥指標增高的情況下,PCT>2.0ng/mL時提示革蘭陰性菌感染,PCT<2.0ng/mL則可能為革蘭陽性菌感染。

2.3 動態監測PCT在HAP中的應用 PCT在機體發生感染后,在細菌內毒素及炎性因子作用下,大量PCT釋放入血,感染2～4h升高,至24h達高峰,血清PCT半衰期為25～30h,在體內穩定性好,直至患者康復后PCT逐漸恢復正常[20]。

Hunziker S等學者[21]指出,在區分感染性發熱和非感染性發熱不能只單一地檢測一次PCT水平,相反,在PCT濃度高于0.5ng/mL的臨界值的患者中,當PCT>0.5ng/mL持續超過2d時,潛在的細菌感染可能性很高。在這種情況下,應該考慮隨時間的推移監測PCT,而不是用單一的值來診斷感染性病因;同時對于PCT<0.1ng/mL的發熱患者,如果沒有明顯的臨床感染征兆,且患者總體健康狀況良好,則可以考慮停止使用抗生素。

一項回顧性研究分析比較了66例VAP患者和90例非VAP患者的PCT總體水平,分析了時間效應(F時間=35.129,P<0.001)、處理效應(F處理=158.284,P<0.001)、交互效應(F交互=31.220,P<0.001),表明患者PCT水平隨著時間變化呈上升趨勢,并且在此研究中VAP患者組的PCT總體水平高于非VAP患者的PCT,因此PCT可作為機械通氣后VAP早期診斷的參考指標;同時該研究分析了PCT聯合臨床肺部感染評分(CPIS)診斷VAP時,其靈敏度升高,但其特異度并無明顯變化[22]。Shokri M等學者[23]指出,血清PCT的診斷效能在不同研究中表現各有差異,根據主要癥狀協助診斷肺部感染,操作簡單快捷,但診斷效能一般,特異性和靈敏性均不高。

2.4 PCT與其他實驗室指標聯合診斷的應用 相比于IL-6和CRP,PCT對診斷細菌感染正確率最高,但PCT聯合其他血清學指標診斷感染比單獨參考PCT指標診斷準確率高。PCT是臨床上診斷細菌感染不可或缺的指標,但單獨監測PCT水平在需要精確結果的情況下支撐力不足,所以在需要更加有力的證據時,PCT與其他指標進行聯合診斷,則可大大提高其準確性。

血清淀粉樣蛋白A(SAA)、PCT、CRP、IL-6均是常用的檢驗指標,肇玉博等學者[24]進行了一項病例對照研究,選取30例細菌感染、30例非細菌感染患者,同時以30例健康人為對照,檢測三組SAA、PCT、CRP血清水平,PCT在細菌感染組/非細菌感染組平均升幅高于SAA和CRP,SAA在非細菌感染組/對照組平均升幅高于CRP和PCT;同時該研究由ROC曲線分析結果顯示,SAA、CRP、PCT用于診斷細菌性感染的AUC依次為0.870、0.851、0.778,各指標的cut-off值分別為43.70mg/L、12.35mg/L和0.058μg/L。在細菌感染組中,SAA用于診斷的曲線下的面積最大為0.870,而曲線下面積越大,表示診斷效率就越高,說明SAA對于細菌性全身感染疾病的臨床診斷效率較CRP、PCT高。SAA、CRP、PCT的診斷靈敏度分別為90.0%、83.3%、73.3%,特異度分別為82.5%、72.3%、87.6%。SAA、CRP、PCT聯合診斷靈敏度、特異度為91.5%、85.1%,提示聯合應用可以提高細菌性感染診斷的靈敏度。

同樣凌陳等學者[16]在其研究中指出,IL-6相對的敏感性高于PCT和CRP,但其特異性較低,PCT、CRP有著較高的特異性,是區分細菌感染和非細菌感染的可靠指標,SAA在病毒感染早期升高,敏感性高于CRP,聯合檢測可彌補各自不足。

3 PCT在HAP治療中的應用

PCT體外穩定性好,不易被降解,且檢測結果不受臨床用藥的影響,能夠快速、敏捷地反應體內炎癥變化,是細菌感染的重要標志物之一[25]。PCT可對臨床治療情況進行監測,評估臨床治療效果。

Brodská H等學者[26]進行了一項回顧性研究,選取了166例患者,以血培養結果分為G-菌感染78例,G+菌感染83例,真菌感染5例,分析PCT和CRP對于區分G-菌、G+菌及真菌感染的效能。其中G-菌感染PCT為8.90ng/mL,G+菌感染PCT為0.73ng/mL,真菌感染PCT為0.58ng/mL,PCT和CRP的ROC曲線顯示,對G-菌感染的PCT的截斷值為15pg/mL,CRP截斷值為86.2mg/L,敏感性分別為75.10%和61.20%,特異性分別為80.80%和84.30%。PCT的AUC為0.871,顯著高于CRP的0.705(P=0.002)。相比于G+菌感染和真菌感染,G-菌感染的PCT水平明顯要高。而在CRP中沒有發現這種顯著的差異。該研究提出,建議在比較細菌感染和真菌感染時,將PCT界值設置為2ng/mL,而該值下對細菌性敗血癥的陰性預測值為94%,低水平PCT常顯示真菌感染(念珠菌的值約為1.0ng/mL。曲霉屬為1.91ng/mL),CRP的敏感性高,特異性差不能區分感染類型,因此,高水平CRP(>100mg/L)和低水平PCT(<2.0ng/mL)聯合使用可作為真菌感染的參考指標。

Schuetz P等學者[27]提出,對于所有持續患病和不使用抗生素的住院患者,在6～24h后,必須重新評估臨床狀態和測量血清PCT水平。但如果在立即危及生命的情況下,PCT指標可不按既定的參考值來判斷。該研究提出,PCT<0.1μg/L時禁用抗生素,PCT在0.1～0.25μg/L時可不使用抗生素,PCT在0.25～0.5μg/L時綜合患者各項指標情況考慮是否使用抗生素,PCT>0.5μg/L時使用抗生素。在正在進行抗生素治療的住院患者中,在第3、5和7天重新評估PCT水平,并參考上述PCT臨界值考慮是否停用抗生素。在所有入院時PCT值非常高的患者中(例如>10μg/L),如果PCT水平低于初始值的80%～90%,則非常鼓勵停用抗生素。出院患者出院時或轉移至不能檢測PCT的醫院時,抗生素治療總時間基于最后檢測的PCT水平,如下:>1μg/L 7d,0.5～0.99μg/L 5d,0.25～0.49μg/L 3d,<0.25μg/L停止抗生素,<0.1μg/L必須停止抗生素。

Jonathan SB等[28]的一項研究提出,PCT可用于指導抗生素使用時間及作為抗生素停藥的參考指標,減少不必要的長療程使用抗生素,可減少耐藥菌株的產生。在該研究中,PCT指導組的抗生素治療時間為5d,少于標準治療組的7d;同時PCT指導組的治療時間減少使得抗生素劑量也從標準治療組的9.3(每日劑量)減少到PCT指導組的7.5(每日劑量),并且PCT指導組較早的停藥也沒有導致更高的再感染率。

我國2018年HAP治療指南提出治療HAP或VAP時,其停藥時機需參考致病菌種類、患者的癥狀體征、影像學和實驗室檢查中PCT的水平,在病程中動態監測PCT水平有助于指導抗菌藥物的療程。

4 PCT對疾病預后的提示

PCT是一個有著較高敏感度和特異性的指標,作為降鈣素的前體產物,其不受非感染性發熱(如免疫反應)的影響,只在病原菌刺激時分泌,而PCT的升高進一步加重機體炎癥反應,降低機體抵抗力,致使患者預后不良;PCT作為提示感染的重要指標,其指標與疾病嚴重程度呈正相關。

一項PCT聯合APACHEⅡ評分對肺部感染患者進行預后評估,該研究顯示死亡組的APACHEⅡ評分和PCT水平較存活組明顯升高,且兩者呈正相關,患者的PCT水平越高,APACHEⅡ評分越高,預后越差[29],PCT水平是肺部感染患者的獨立危險因素,這也與孫宗發等學者[30]研究結果一致。

2019年新型冠狀病毒感染(Coronavirus disease 2019,COVID-19)爆發,而PCT對于新冠感染的預后有一定價值,也可預示其預后情況,研究顯示[31],新冠感染重癥PCT水平[(0.52±0.11)μg/L]高于輕癥PCT水平[(0.13±0.03)μg/L],同時死亡組的PCT水平(1.01μg/L)高于存活組PCT水平(0.17μg/L),多因素Logistic回歸模型顯示PCT升高是新冠感染患者的獨立危險因素之一。這也與陳波等學者[32]研究結果一致,該研究還指出PCT>0.5ng/mL是重癥新冠感染死亡的獨立因素。參考PCT的變化水平可以評估患者預后情況。

5 總結

PCT是一項可靠的實驗室檢查,有較高的敏感性和特異性,對于診斷HAP的價值顯著,尤其是區分是否為細菌感染,是革蘭氏陰性菌感染,還是革蘭氏陽性菌感染。但其多與影像學檢查或其他實驗室檢查聯合應用,動態監測PCT可指導HAP的治療及用藥療程,并能提示疾病的預后,但其進一步的應用及具體的cut-off值仍有待于更多研究的探索。