食管癌外周血相關指標和系統免疫炎癥指數與臨床病理特征的相關性研究

張若儀 陶一勤

安徽醫科大學附屬巢湖醫院心胸外科,安徽省巢湖市 238000

食管癌是一種世界范圍內較為常見的惡性腫瘤,據統計,2020年我國食管癌新發病例有32.4萬人,其中死亡病例有30.1萬人,分別占全球食管癌發病與死亡的53.70%和55.35%[1]。早期的食管癌并無特異性臨床表現,大多數患者就診時已達腫瘤的中晚期,所以發病率及致死率均較高[2],發現后即使行手術切除,術后也往往需輔助放化療、靶向或免疫治療,且復發率仍較高[3]。有研究表示早期食管癌患者在接受治療后5年生存率可達95%[4]。

目前,食管癌的診斷依賴于內窺鏡活檢,組織學檢查必須按照WHO標準進行,一旦確定了組織學診斷,就必須確定臨床分期以確定預后和治療策略[5]。雖然內窺鏡是食管癌疾病診斷的金標準,但由于其費用高、不易操作,并且為侵入性檢查,不適合作為食管癌早期篩查進行推廣[6]。眾所周知,炎癥與腫瘤的發生發展密不可分,參與腫瘤微環境構建、腫瘤起始及演變[7]。系統免疫炎性指數(SII)作為新型的炎癥反應指標,可反映機體系統性炎癥的高低,有助于腫瘤疾病的診斷、療效監測和預后判斷。本文主要通過回顧性分析我院食管癌患者的臨床資料,探討食管癌患者外周血中紅細胞分布寬度(RDW)、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數(NLR)、淋巴細胞計數/單核細胞計數(LMR)及SII與其臨床病理特征之間的相關性,對腫瘤的臨床病理特點作出預測,為食管癌的診斷和防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 (1)健康對照組:選取2022年1—12月于我院進行健康體檢的臨床資料完整的健康人群,共110例。(2)食管癌病例組:選取同時期我院收治的食管鱗癌患者154例。排除標準:有輸血史的患者,有其他惡性腫瘤病史的患者,無法明確腫瘤原始病發灶的患者,有其他腫瘤轉移至食管的患者,可疑、誤診及術后復診的患者,行手術治療但術后病理資料缺失的患者以及臨床上考慮食管癌但無病理資料的患者。以上所有患者均為未經采用任何抗腫瘤治療之前的原始標本,均以食管癌為原發癌。

1.2 研究方法 收集健康人群及食管癌患者的相關臨床資料,其中血樣資料包括:所有患者術前空腹抽取肘部靜脈血,利用血球流水線xn+G8血液分析儀進行血常規檢測,檢測得到紅細胞分布寬度(RDW)、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、血小板計數,并通過計算獲得中性粒細胞計數/淋巴細胞計數(NLR),淋巴細胞計數/單核細胞計數(LMR),系統免疫炎癥指數(SII)=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。健康對照組收集并計算同等指標。各檢測指標的實驗室參考范圍為:RDW: 11%～16%;中性粒細胞計數:(2～ 7)×109/L;淋巴細胞計數:(0.8～4)×109/L;單核細胞計數:(0.12～1.2)×109/L;血小板計數:(100～300)×109/L,大于上述正常范圍為陽性診斷標準。病理資料包括:患者腫瘤部位、病理類型的分化程度、病理的分期,標準依據《AJCC癌癥分期手冊(第8版)》,本研究中食管癌病理組織學類型均為鱗狀細胞癌。分別探討食管癌患者外周血中RDW、NLR、LMR、SII與其臨床病理特征之間的相關性。

1.3 統計學方法 本次數據的統計工具為Excel,分析工具為SPSS25.0。計量資料經正態性檢驗后不符合正態分布,以M(P25,P75)表示,兩兩之間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。用ROC曲線分析各炎癥指標的臨界值。采用Kruskal-WallisH檢驗多組間比較食管癌患者的臨床病理特征。P<0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血中RDW、NLR、LMR、SII水平比較 食管癌組患者的RDW、NLR、SII水平均明顯高于健康人群,LMR水平明顯低于健康人群,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組外周血中RDW、NLR、LMR、SII水平比較

2.2 食管癌組患者術前外周血中RDW、NLR、LMR、SII臨界值確定 根據ROC曲線分析,計算RDW、NLR、LMR、SII的約登指數(敏感性+特異性-1)最大點對應的臨界值,選定RDW、NLR、LMR、SII的最佳截斷值分別為13.25、2.895、4.130、563.8,對應的AUC分別為0.621、0. 647、0.817、0.578(P均<0.05),差異具有統計學意義。見表2及圖1。

圖1 食管癌組RDW、NLR、LMR、SII 臨界值的 ROC 曲線

表2 食管癌組RDW、NLR、LMR、SII臨界值的 ROC分析

2.3 食管癌組外周血中RDW、NLR、LMR、SII與臨床病理特征的關系 根據食管癌患者外周血中RDW、NLR、LMR、SII的最佳臨界值,四個指標分別分為高水平組和低水平組。RDW高水平組(≤13.25%,n=78)較低水平組(>13.25%,n=76)患者的年齡更大,病理分化程度更低。而在NLR高水平組(≤2.895,n=61)和低水平組(>2.895,n=93)的比較中,NLR較低的患者分化程度越高,TNM分期越早。LMR高水平組(≤4.13,n=42)和低水平組(>4.13,n=112)的比較中,低水平組的患者男性較多,腫瘤部位多在中和下段,N分期及TNM分期較晚。SII高水平組(≤563.8,n=97)較低水平組(>563.8,n=57)病理分化程度更低,N分期及TNM分期較晚。見表3。

表3 食管癌組外周血中RDW、NLR、LMR、SII與臨床病理特征的關系

3 討論

食管癌是世界范圍內高發病率、高致死率的一種惡性腫瘤,是世界第七大常見癌癥,每年導致約45萬人死亡,主要由食管鱗狀細胞癌和腺癌組成,在我國主要以鱗癌為主[8],本次研究中食管癌病例的病理組織學也均為鱗狀細胞癌。

1828年,讓·尼古拉斯·馬約林觀察到鱗狀細胞癌在創傷后疤痕組織周圍發展,這表明慢性炎癥參與了癌癥的發展[9]。1863年,魯道夫·維爾喬在腫瘤組織中觀察到白細胞,這促使研究人員將炎癥與癌癥聯系起來[10]。此后,越來越多的證據表明炎癥在包括食管癌在內的許多癌癥中的發生和進展中發揮重要作用。癌癥是由化學致癌物、感染和慢性炎癥等因素誘發的。大量的流行病學研究表明,慢性炎癥是腫瘤形成的易感因素,包括炎癥性腸病引起的結直腸癌、幽門螺桿菌感染引起的胃癌以及與胃—食道反流病相關的食管癌,超過25%的人類癌癥可能與炎癥條件有關。慢性炎癥可通過多種機制促進癌癥的發生和發展[11]。全身炎癥對癌癥影響的累積證據表明,全身炎癥的特征是促進癌癥的免疫反應,并且可預測患者預后。在癌癥患者中,幾種全身炎癥標志物,如NLR、LMR、SII都很容易被檢測,現已被證明全身炎癥反應與各種癌癥,包括結直腸癌、肺癌和食管癌的發展和進展密切相關[12]。

在本研究中發現,食管癌患者的RDW、NLR及SII值均高于健康人群,LMR水平明顯低于健康人群,且差異具有統計學意義(P<0.05),說明食管癌患者的各炎性指標明顯高于正常人。RDW是外周血常規檢測的常見參數之一,常被用來反映紅細胞體積大小異質性的指標,數值越大,表明紅細胞體積的差異性也越大,傳統上RDW多應用于缺鐵性貧血等血液性疾病的鑒別和診斷以及鐵動員中氧化應激增加和紊亂的早期指標[13]。Albayrak等人的研究證明,RDW及炎性指標的升高和患前列腺癌風險增加顯著相關[14],這使得RDW參數成為癌癥的相關標記物。RDW反映了患者的生理儲備,這是癌癥和慢性炎癥患者生存和疾病結局的驅動因素[15]。在食管癌的眾多發病因素中慢性炎癥是其中之一[16],炎癥干擾了鐵的正常代謝,抑制紅細胞生成素的產生,降低紅細胞存活率,影響了紅細胞壽命[17],并且由于食管癌疾病狀態及不能正常進食等原因,使得患者中存在營養狀況不良、紅細胞數目減少等貧血狀態,進而引發患者RDW的升高[18],本研究也驗證了這一點。Qian Song等人的研究也表明了食管鱗癌患者術前血小板分布寬度升高預示術后預后不良,患者的術后住院時間更長、腫瘤深度更深、淋巴結轉移率更高、病理分期更晚[19]。

NLR和LMR是反映炎癥系統激活并參與炎癥反應的敏感指標[20],SII是在NLR的基礎上納入了血小板計數,因此更能體現惡性腫瘤患者的免疫—炎癥狀態,也是一項重要的反映惡性腫瘤病情及預后的生物標志物[21],SII升高提示機體血小板數量的增多、中性粒細胞的增多和淋巴細胞的減少。全身炎癥反應在腫瘤發展的各個階段都發揮著重要作用,包括促進腫瘤細胞增殖、血管生成及轉移等,炎癥反應會改變腫瘤患者的血液參數,兩者相互影響、相互作用,腫瘤相關性炎癥反應會形成“雪球”效應進一步刺激腫瘤的生長[17]。首先,中性粒細胞的升高促進了腫瘤的增殖、遷移和血管生成,還可以激活內皮細胞和實質細胞,以增強腫瘤細胞的黏附作用,促進腫瘤細胞遠處轉移[22]。其次,淋巴細胞是炎癥的另一個重要因子,淋巴細胞可以促進毒性細胞的激活和細胞因子的產生,從而抑制腫瘤的增殖和遷移,故淋巴細胞水平的降低會破壞抗腫瘤免疫反應,導致較差的預后[23]。中性粒細胞重塑細胞外基質以促進腫瘤生長和侵襲,并抑制淋巴細胞對惡性腫瘤細胞的殺傷[24]。所以NLR反映了促腫瘤炎癥反應和抗腫瘤免疫反應之間的平衡。現在還有研究發現循環的單核細胞會促進腫瘤生長,幫助腫瘤細胞逃避免疫監視[25]。單核細胞橋接先天性和適應性免疫反應,可以通過誘導免疫耐受、血管生成和腫瘤細胞增殖轉移的各種機制影響腫瘤微環境[26]。

血小板在腫瘤的發生、發展和轉移中也起著至關重要的作用。血小板參與血管生成的不同步驟,包括增殖、遷移、細胞外基質降解和內皮細胞的黏附。活化的血小板通過釋放炎癥信息,并與中性粒細胞和單核細胞相互作用,參與癌癥相關的血栓形成[19]。血小板還可以分泌腫瘤生長因子如血管內皮生長因子、血小板相關生長因子等,在腫瘤的生長和擴散中有重要作用[27]。在Feng等人的研究中表明,淋巴細胞減少的患者T分期和N分期越晚,并且5年生存率顯著縮短,可作為判斷食管癌患者預后的獨立指標[28]。在他們的另一項研究中發現,高水平NLR和SII的患者腫瘤長度越長、TNM分期越晚,SII對于可切除的食管鱗癌患者是一個有用的獨立預后指標[29]。說明高NLR和SII與腫瘤血管生成、侵入和轉移相關,從而導致患者較差的預后。

在本研究中發現,RDW水平越高的食管癌患者年齡越大,病理分化程度越低。高水平的NLR及SII食管癌患者和低水平LMR的食管癌患者病理分化程度越低,N分期及TNM分期較晚。本結果與上述表述研究結果均相似,這就表明RDW、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞及血小板都直接或間接地參與影響著腫瘤的演變。

綜上所述,食管癌患者的RDW、NLR、LMR及SII值與食管癌的臨床病理特征有相關性,可為臨床預判提供一種新的依據。由于血常規檢測簡單、經濟,因此可在臨床推廣。但本研究樣本量較小,仍需進一步擴大樣本量進行多維度分析。