預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物在抗結(jié)核治療中的臨床意義

李萌，鄭朝文，毛傳春

1.徐州市傳染病醫(yī)院結(jié)核一科，江蘇徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診外科，江蘇徐州 221000

結(jié)核病是一種主要發(fā)生在呼吸系統(tǒng)及胸膜等器官的傳染病，在死亡因素排名第13位，對(duì)全人類的生命健康造成極大的威脅[1]。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2021年全球結(jié)核病報(bào)告》指明，中國(guó)發(fā)病人數(shù)占總?cè)藬?shù)比例8.5%，位居世界第二[2]。世界衛(wèi)生組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療程方案在抗結(jié)核感染的同時(shí)，其在體內(nèi)的代謝可以引起肝腎毒性，嚴(yán)重的肝腎損傷甚至?xí)?dǎo)致患者死亡[3]。研究表明，抗結(jié)核引起的內(nèi)臟功能損傷以肝臟損傷最為顯著[4]，藥物性肝損傷常發(fā)生在治療初期的2個(gè)月內(nèi)[5]，指南提出，對(duì)存在高危因素的結(jié)核病患者應(yīng)當(dāng)預(yù)防性使用保肝治療[6]，但對(duì)無(wú)高危因素患者使用保肝治療能否降低肝損傷發(fā)生尚無(wú)定論。基于此，本研究選取2020年3月—2021年3月徐州市傳染病醫(yī)院收治的120例初治肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，前瞻性分析結(jié)核患者預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物治療對(duì)減少抗結(jié)核藥物引起肝損害的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州市傳染病醫(yī)院收治的120例初治肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組中男女各35例、25例；年齡35～67歲，平均（51.64±6.29）歲。對(duì)照組中男女各38例、22例；年齡37～68歲，平均（52.14±7.62）歲。兩組患者的一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理審批（20200216006）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②年齡范圍為16～70歲；③依從性好，溝通良好，可按照標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療；④所有患者入院生化檢查無(wú)肝功能損害。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的免疫性疾病患者；②肝臟基礎(chǔ)性疾病，如病毒性肝炎、酒精性肝病等患者；③連續(xù)半年飲酒量明顯過(guò)高的患者；④血清白蛋白＜30 g/L患者；⑤其他系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病的患者；⑥嚴(yán)重結(jié)核病患者[7]。

1.3 方法

兩組患者入院后均予標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療：強(qiáng)化期為2個(gè)月，口服異煙肼片（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020495；規(guī)格：100 mg）0.3 g/次，1次/d；利福平膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H13020621；規(guī)格：0.15 g）0.45 g/次，1次/d；吡嗪酰胺膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022352；規(guī)格：0.25 g）1.5 g/次，1次/d；乙胺丁醇片（國(guó)藥準(zhǔn)字H33021602；規(guī)格：0.25 g）0.75 g/次，1次/d。2個(gè)月后改口服異煙肼和利福平，劑量如前，繼續(xù)口服4個(gè)月。對(duì)照組僅予規(guī)范抗結(jié)核治療，觀察組在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，加用水飛薊賓葡甲胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H14023291；規(guī)格：50 mg）0.2 g/次，3次/d，觀察組保肝藥口服維持6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①生化檢查：納入研究的患者每隔兩周完善肝功能檢測(cè)，比較兩組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartic Transaminase, AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（Gamma-glutamy Ltransferase, GGT）、堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）、總膽紅素（Total Bilirubin, TBIL）水平，若出現(xiàn)食欲不振、腹脹、乏力、黃疸等表現(xiàn)，立刻完善肝功能檢測(cè)。

②肝功能損傷的定義與分度：ALT升高超過(guò)正常值上限，TBIL升高超過(guò)正常值的2倍。分度：輕度肝損害：1倍正常值上限＜ALT≤3倍正常值上限，2倍正常值上限＜TBIL≤3倍正常值上限；中度肝損害：3倍正常值上限＜ALT≤10倍正常值上限，或3倍正常值上限＜ALT≤5倍正常值上限合并3倍正常值上限＜TBIL≤5倍正常值上限；重度肝損害：ALT＞10倍正常值上限，或ALT＞5倍正常值上限合并TBIL＞5倍正常值上限。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料如血清肝功能、膽紅素等，以（）表示，符合正態(tài)分布行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料如肝損傷發(fā)生情況，以例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝損傷發(fā)生情況比較

對(duì)照組的肝損傷總發(fā)生率為18.33%，高于觀察組的6.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者肝損傷發(fā)生情況比較

2.2 兩組患者血清生化指標(biāo)比較

治療后，觀察組的肝功能、膽紅素水平等均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清生化指標(biāo)比較()

表2 兩組患者血清生化指標(biāo)比較()

注：ALT：血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TBIL：總膽紅素，GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，ALP：堿性磷酸酶。

組別觀察組（n=60）對(duì)照組（n=60）t值P值A(chǔ)LP（U/L）126.59±13.44 149.32±15.79-8.491＜0.001 ALT（U/L）38.77±6.25 62.74±8.14-18.092＜0.001 AST（U/L）26.45±4.38 34.59±7.46-7.289＜0.001 TBIL（μmol/L）16.93±2.87 27.69±4.70-15.135＜0.001 GGT（U/L）25.64±5.03 32.75±6.82-6.499＜0.001

3 討論

異煙肼引起的肝損傷可能與肼所具有的肝毒性有關(guān)，利福平為細(xì)胞色素誘導(dǎo)劑，而細(xì)胞色素是異煙肼代謝途徑一個(gè)重要的催化劑，因此，在抗結(jié)核治療的聯(lián)合用藥時(shí)，可以明顯增加肝細(xì)胞毒性產(chǎn)物的生成，增加肝臟負(fù)荷，從而加重肝臟損害，吡嗪酰胺的代謝同樣導(dǎo)致肝毒性[8]。抗結(jié)核藥物引起的肝損害主要與內(nèi)源性肝毒性損傷及特異型損傷有關(guān)。抗結(jié)核藥物引起的肝損傷發(fā)生率高，且損傷的程度存在顯著差異。高齡、飲酒等因素是藥物性肝損傷的發(fā)生的高危因素，年齡增加影響其肝細(xì)胞微粒體酶的活性，影響藥物代謝，且高齡的腎臟排泄功能下降，同樣容易造成藥物蓄積過(guò)高；其他任何造成肝功能負(fù)荷過(guò)大的原因都可能引起肝損傷的發(fā)生。臨床使用的抗結(jié)核藥物種類繁多，治療規(guī)范推薦強(qiáng)化期使用多種抗結(jié)核藥物會(huì)增加肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前常用的保肝藥種類繁多，本研究中水飛薊賓葡甲胺屬于解毒類的肝保護(hù)藥物，解毒類的保肝藥可為干細(xì)胞補(bǔ)充巰基或葡萄糖醛酸，將肝細(xì)胞毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)化成無(wú)毒性或低毒性物質(zhì)，減少毒性物質(zhì)與肝細(xì)胞的直接接觸。水飛薊賓葡甲胺主要由于水飛薊賓和葡甲胺組成，在臨床常被用于急慢性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎等肝功能異常的輔助治療[10]。水飛薊葡甲胺可激活雌二醇受體增強(qiáng)干細(xì)胞內(nèi)核糖體的RNA轉(zhuǎn)錄，增加細(xì)胞內(nèi)部的核糖體數(shù)量，增強(qiáng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[11]，該藥物還具有抑制氧化自由基活性及清除活性氧的作用。此外，藥物中具有的二氫黃酮類物質(zhì)可改善血脂的代謝，其與磷脂酰膽堿的結(jié)合可促進(jìn)脂肪的利用，避免脂肪沉積形成脂肪肝[12]。

本研究選取120例初治的肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，患者入組時(shí)均無(wú)肝損發(fā)生，觀察組在規(guī)范抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上給予水飛薊賓葡甲胺保肝藥物治療，結(jié)果表明，觀察組的肝損傷發(fā)生率（6.67%）顯著低于對(duì)照組（18.33%）；治療后，觀察組的血清ALT、AST為（38.77±6.25）、（26.45±4.38）U/L，顯著低于對(duì)照組（P均＜0.05）。陳向東[13]研究發(fā)現(xiàn)，使用水飛薊葡甲胺預(yù)防性保肝治療可顯著降低患者血清肝功指標(biāo)水平，其治療后觀察組的血清ALT、AST為（34.56±6.15）、（37.12±8.63）U/L，顯著低于對(duì)照組。上述研究均提示抗結(jié)核治療時(shí)使用水飛薊葡甲胺可顯著降低藥物性肝損傷發(fā)生的可能性。考慮原因與水飛薊葡甲胺的抗氧化損傷、促進(jìn)脂肪代謝、穩(wěn)定細(xì)胞膜等作用有關(guān)，其可通過(guò)促進(jìn)RNA聚合酶的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，提高細(xì)胞修復(fù)速度。水飛薊素還可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制肝損傷性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，阻斷毒素對(duì)肝細(xì)胞的損傷與破壞[14-15]。

綜上所述，初治結(jié)核患者預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物治療，可有效降低肝損傷及其發(fā)生率，臨床價(jià)值明顯。