長期使用傳統免疫抑制劑治療皮膚病的不良反應比較

王 藝 趙 晴 糜自豪 劉 紅 張福仁

1山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院,山東濟南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物,能抑制與免疫反應有關的細胞的增殖和功能,被廣泛應用于自身免疫性疾病,銀屑病,血管炎等各種皮膚病的治療[1,2]。但因其缺乏選擇性和特異性,在抑制病理免疫反應的同時,也干擾正常免疫反應。大劑量或長期應用后易導致各系統功能受損[3]。常見的不良反應包括骨髓抑制,肝腎功能損傷。前期研究發現在長期使用甲氨喋呤(MTX)治療銀屑病的患者中,20%～30%的患者出現肝功能損傷,約10%的患者因肝功能損傷停止用藥[4],但尚無可靠的數據比較真實世界中各傳統免疫抑制劑在治療皮膚病時的不良反應的差異。因此,本研究擬對長期應用免疫抑制劑患者的血常規、肝腎功能等實驗室檢查結果進行分析,明確患者在長期應用免疫抑制劑的過程中可能出現的不良反應,從而為患者的用藥安全提供保障。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年1月到2023年10月于山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院治療,使用傳統免疫抑制劑MTX、環磷酰胺(CTX)、環孢素(CsA)、嗎替麥考酚酯(MMF)、沙利度胺(THD)的患者,符合以下條件者納入本次研究進行回顧性分析。納入標準:(1)連續規律使用藥物12周及以上者;(2)使用藥物前和使用藥物后實驗室檢查信息完整者。排除標準:(1)使用藥物未到12周的患者;(2)使用12周但未規律使用者;(3)使用藥物前和(或)使用后未進行實驗室檢查者;(4)在使用免疫抑制劑前存在異常實驗室檢查者。

1.2 研究方法 本研究為回顧性研究。收集患者個人資料信息(性別、年齡)以及診斷。治療前實驗室檢查正常,用藥后超出參考值范圍的患者被認為藥物引起的不良反應[5]。血紅蛋白下降,白細胞數減少和(或)血小板數減少的患者被認為發生骨髓抑制[4]。谷丙轉氨酶(ALT)上升,谷草轉氨酶(AST)上升和(或)總膽紅素上升的患者被認為發生肝功能損傷[6]。尿素上升和(或)血肌酐上升的患者被認為發生腎功能損傷[7]。

2 結果

2.1 基線特征 共1507例長期(>12 w)使用傳統免疫制劑的患者納入本次研究,其中MTX組1142例(75.78%),CTX組135例(8.96%),CsA組67例(4.38%),MMF組66例(4.45%),THD組97例(6.44%)。MTX及CsA主要用于治療銀屑病(982例,85.99%;24例,35.82%),此外,CsA還用于特應性皮炎的治療(18例,26.87%);CTX及MMF主要用于治療天皰瘡(75例,55.56%;34例,51.52%)和類天皰瘡(54例,40.00%;17例,25.76%);THD主要用于治療結節性癢疹(29例,29.90%)和麻風(11例,11.34%)。見表1。

表1 用藥患者人口學及臨床基線資料 例(%)

2.2 不良反應 38.82%(585/1507)的患者使用后出現不良發應,其中CTX最易發生藥物不良發應,共76例,占56.30%(76/135)(P<0.001),最少的為CsA,共15例,占22.39%(15/67)。最常見的不良反應依次為肝功能損傷(24.22%,365/1507)(P<0.001),腎功能損傷(12.61%,190/1507)和骨髓抑制(9.69%,146/1507)。不同傳統免疫抑制劑引起的不良反應存在差異。出現肝功能損傷最多的藥物是CTX,共41例,占30.37%(41/135)(P<0.001),其中ALT升高27例,占20.00%(27/135)(P<0.001),AST和總膽紅素升高的發生率與其他藥物沒有明顯差異(P=0.056,P=0.482)。使用藥物THD時,也常出現肝功能損傷,共29例,占29.90%(29/97)。觀察到其治療11例麻風患者時共出現7例ALT升高,占使用人數的63.64%(7/11)。出現肝功能損傷最少的藥物是CsA,共5例,占7.46%(5/67),其中ALT升高2例,占2.99%(2/67)。最常出現腎功能損傷的藥物為CTX,共28例,占20.74%(28/135)(P=0.042),其中尿素升高27例,占20%(27/135)(P=0.004)。在各藥物使用中血肌酐升高的發生率未見明顯差異(P=0.444)。出現腎功能損傷最少的藥物為CsA,共7例,占10.45%(7/67),其中尿素升高4例,占5.97%(4/67)。最常發生骨髓抑制的藥物為CTX,共30例,占22.22%(30/135)(P<0.001),其中白細胞減少10例,占7.41%(10/135)(P=0.001),血小板減少9例,占6.67%(9/135)(P<0.001)。在各藥物使用中貧血的發生率未有明顯差異(P=0.167)。出現骨髓抑制最少的藥物是CsA,共發生貧血4例,占5.97%(4/67),未觀察到白細胞減少和血小板減少的患者。使用各傳統免疫抑制劑出現的實驗室檢查異常情況見表2、圖1。

圖1 使用各傳統免疫抑制劑治療皮膚病后出現的各系統實驗室檢查異常占比

表2 使用各傳統免疫抑制劑治療皮膚病后出現的實驗室檢查異常情況 例(%)

2.3 藥物使用時長與不良反應發生率 實驗室檢查異常人數占總使用人數占比隨時間呈上升趨勢,其中使用藥物MTX,CTX和THD引起的患者不良反應發生率,肝功能,腎功能,血常規檢查異常占比與用藥時長呈相關性。使用藥物CsA患者的不良反應發生率與用藥時長呈正相關。而肝功能和腎功能檢查異常出現例數較少,時間集中,異常占比與用藥時長不存在相關性,血常規檢查異常出現較少,無法考慮異常占比與使用時長相關性。使用藥物MMF患者的不良反應發生率,腎功能檢查異常占比與用藥時長正相關。肝功能檢查和血常規檢查異常出現較少,無法考慮異常占比與使用時長相關性。使用各傳統免疫抑制劑出現的實驗室檢查異常占比與用藥時長相關性見圖2。

圖2 各種傳統免疫抑制劑的不良反應發生率與用藥時長的相關性

2.4 因不良反應終止用藥的患者情況 長期使用傳統免疫抑制劑治療皮膚疾病過程中,共有5例患者因用藥后長期出現實驗室檢查異常停止使用藥物。3例使用MTX治療尋常型銀屑病的患者中皆因肝功能損傷停止使用藥物。2例使用CTX治療天皰瘡的患者分別因白細胞減少、血小板減少停藥。因使用藥物導致的實驗室檢查異常皆在停藥后2個月內恢復正常。見表3。

表3 因實驗室檢查異常停藥患者情況

3 討論

免疫抑制劑通過抑制免疫細胞的增殖和功能,干預和糾正異常或者過度免疫反應對機體造成的損傷。盡管目前有大量的新型免疫抑制劑上市,但傳統免疫抑制劑如MTX、CTX、CsA、MMF、THD等,因其可靠且穩定的療效,較高的性價比,在治療皮膚疾病上仍具有不可替代性[3]。然而傳統免疫抑制劑也有不可被忽視的短板。多數傳統免疫抑制劑對免疫反應的抑制是低選擇性、非特異性的,且在接近毒性劑量時才發揮免疫抑制作用,在抑制過度或異常免疫反應的同時,也會影響機體正常的免疫功能。長期使用傳統免疫抑制劑導致諸多不良反應,如骨髓抑制,肝腎功能損傷,胃腸道反應,感染,致畸,不孕不育等。本研究對長期服用傳統免疫抑制劑的患者的相關實驗室檢查進行分析,發現不同免疫抑制劑所導致的不良反應的發生率及不良反應的類型存在差異。

目前傳統免疫抑制劑常用于治療銀屑病,天皰瘡和類天皰瘡,硬皮病,各類型皮炎,掌跖膿皰病,系統性紅斑狼瘡,皮肌炎,結節性癢疹和麻風病等。在統計的1507例患者中出現585例藥物不良反應,其中出現肝功能損傷(24.22%)最多。

MTX是一種葉酸拮抗劑,與葉酸競爭二氫葉酸還原酶的結合位點,抑制核酸合成,進而抑制DNA,RNA,蛋白質合成,影響細胞分裂[6]。首次使用MTX治療銀屑病關節炎已有70余年,目前MTX仍作為銀屑病的一線治療藥物。本研究統計顯示MTX用于治療銀屑病的患者共982例,占85.99%。一項長達26年的回顧性研究顯示,長期使用MTX治療銀屑病的患者中,有25%的患者出現肝功能損傷,11%的患者出現骨髓抑制[4]。本研究中出現肝功能損傷284例(24.87%),骨髓抑制97例(8.49%),與之接近。先前研究中有11%的患者因實驗室檢查,影像學檢查或病理發現肝功能異常而停止使用藥物,停藥后患者無進一步肝功能損傷。本研究中出現因肝功能異常導致停藥的患者占0.26%,在停藥2個月內皆可恢復。該比例明顯低于先前的研究,這可能與檢查項目的差異,使用時長和累計劑量相關[4,8]。2009年美國銀屑病基金會共識會議建議,服用MTX治療銀屑病時出現肝臟生化指標明顯且持續異常的患者,應暫停使用MTX,實驗室檢查指標在1～2周內恢復正常。若患者肝臟生化指標明顯升高且持續2～3個月,但仍希望繼續使用MTX治療,應考慮進行肝活檢[9]。

CTX通過抑制B細胞減少細胞炎癥因子和抗體的產生,發揮免疫抑制作用[10]。白細胞減少癥是短期使用CTX時最為常見、最嚴重的不良反應,貧血通常發生在使用較大劑量和較長時間的皮膚病患者中[11]。本次研究中,長期使用CTX時紅細胞減少癥發生率為12.59%,白細胞減少癥發生率為7.41%,這與先前的研究結果相符。同時,肝腎功能損傷也是使用CTX常見的不良反應。CTX進入人體,在肝臟酶解產生生物活性,后經腎臟排除,這有可能是其導致肝腎功能損傷的原因[12]。

CsA主要通過抑制T淋巴細胞發揮免疫抑制作用[13]。盡管在過去30年間CsA一直被使用,但其引起的腎毒性仍被認為是一個嚴重的問題[14]。男性、高齡和原有腎臟疾病會顯著增加腎功能異常的風險[5]。本研究顯示其最常見的不良反應為腎功能損傷(10.61%)。CsA可誘發氧化應激增加線粒體活性氧的產生,導致氧化還原平衡失調,引起腎毒性的發生[15]。在一項回顧性研究中發現,CsA和MTX的輪換治療銀屑病時可降低腎毒性的發生率[16]。

MMF可干擾DNA、RNA、蛋白質的合成,抑制淋巴細胞的增殖和活化[17]。本研究中MMF治療天皰瘡34例(51.52%)和類天皰瘡17例(25.76%),出現的不良反應較少(22.39%)。在一項前瞻性的試驗中,研究者發現MMF和硫唑嘌呤聯合激素治療大皰性類天皰瘡患者時,在誘導疾病緩解方面的療效相同的情況下,MMF比硫唑嘌呤的肝毒性更小[18]。

THD通過抑制細胞因子的產生發揮免疫調節的作用[19]。使用THD的患者易出現肝功能實驗室檢查異常。本研究觀察到在11例治療麻風患者中出現7例ALT升高。一項關于使用THD與氨苯砜共同治療麻風的研究中發現,肝功能指標的變化可能與疾病發展相關,與THD使用無關[20]。一項前瞻性研究中發現,42例伴有麻風結節性紅斑的多菌型麻風患者在連續6個月的THD 100 mg/d治療中沒有觀察到因THD引起的不良反應[21]。

本研究顯示使用不同傳統免疫抑制劑中不良反應的發生率存在差異,CTX最常出現不良反應(56.30%)。CsA和MMF在皮膚科的應用中不良反應的發生率(22.39%,27.27%)較低,這與先前研究結果一致[22,16]。本研究還發現在長期使用各傳統免疫抑制劑過程中,患者服用藥物引起的不良反應發生率具有時間依賴性。此外,因實驗室檢查異常停止使用藥物的患者較少,共5例,在停藥后皆恢復正常。傳統免疫抑制引起的早期藥物不良反應,大部分在減少藥物劑量或者停藥后恢復[1,2]。

本研究存在一定局限性。作為一項回顧性研究,數據資料的完整性不高,各組樣本數量差異較大。其次本次研究中統計的患者使用免疫抑制劑時間較長,且常與激素等藥物聯合治療,無法排除不良發應是由疾病自身發展或其他藥物引起的可能性。

本研究統計使用傳統免疫抑制劑后患者的實驗室檢查發現,藥物引起的不良反應的發生率存在差異,且因藥物引起的實驗室檢查異常在停止使用后可逆轉。這項研究有助于皮膚科醫生更系統地認識傳統免疫抑制劑,對患有銀屑病,天皰瘡和類天皰瘡等疾病的患者進行藥物長期監測,從而應對不良反應的發生,為治療難治性皮膚病提供更科學的選擇。