補脾益腎方聯合美沙拉秦治療潰瘍性結腸炎*

王潔,王薔,劉俊紅,張新春,劉世舉

1.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046; 2.河南中醫藥大學第三附屬醫院,河南 鄭州 450008

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)臨床多見黏液膿血便和泄瀉,也常伴有腹痛、消瘦、焦慮抑郁等癥狀[1],部分患者并發骨關節、肝膽胰、口腔、聽力及鼻腔等多種腸外病變,病變以侵犯結直腸黏膜層為主,屬于慢性免疫介導炎癥性腸病[2]。該疾病常表現為發作、緩解、復發交替出現,腸道黏膜及黏膜下層反復損傷,病變范圍由直腸逐漸向回盲部蔓延,炎癥反復刺激形成潰瘍、膿血,更甚者發展為結直腸癌。調查顯示,約20%癥狀控制不佳的UC患者,30年內發展為炎癥性結腸癌概率高達50%[3]。

治療方面,抑制腸道炎癥、調節免疫功能、加快黏膜修復,以達到改善癥狀、降低復發率、防治并發癥的目標。美沙拉秦制劑作為輕中度UC一線治療藥物,可以較好改善腸道炎癥反應,對減輕UC癥狀起一定作用,然而部分患者對美沙拉秦應答不佳,長期服用的患者可能存在如腹痛、肝腎損傷及血液疾病等嚴重的不良反應[4]。中醫藥治療UC歷史悠久,中醫認為UC活動期初期正氣較盛,抵御邪氣的過程中易耗傷正氣,緩解期往往表現為正虛為重、邪伏漸深,結合活動期與緩解期演變規律可見脾腎陽虛為主要證型[5],宜采用健脾補腎,收斂止血之法。補脾益腎方為筆者臨床自擬方劑,具有健脾益腎、調氣化濕之功,與脾腎陽虛型UC治則相符。炎癥因子與氧化應激介導的腸上皮細胞間結構連接異常是UC重要的發病機制,而中醫抗炎及抗氧化性逐步被重視。因此本研究旨在探究補脾益腎方聯合美沙拉秦對UC患者炎癥因子及氧化應激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算方法通過預試驗得到補脾益腎方聯合美沙拉秦治療脾腎陽虛型UC有效率為96%,美沙拉秦腸溶片(莎爾福)有效率為65%。兩獨立樣本率比較的樣本量估計,n為每組所需樣本,p1、p2分別為已知的兩個樣本率,p為合計率,當設兩組樣本相等時,即p=(p1+p2)/2,q=1-p,計算出樣本量需70例,本試驗最終納入72例。

樣本量估算公式:n=8pq/(p1-p2)2

1.2 一般資料研究納入2022年1月至2023年1月于河南中醫藥大學第三附屬醫院就診,符合本次研究條件的72例UC患者,采用隨機非雙盲對照方法分為聯合組及對照組,每組各36例。對照組與聯合組基本資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例)

1.3 診斷標準(1)西醫診斷標準[6]:參照2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》UC診斷標準;(2)中醫診斷標準[7]:參照2017年制定的《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》中脾腎陽虛證辨證標準。

1.4 病例納入標準(1)符合西醫活動期UC診斷標準的輕中度患者,病變范圍蒙特利爾分型是E1、E2或E3,即腸鏡可見炎癥部位在直腸、直腸乙狀結腸、左半結腸或廣泛結腸;(2)年齡18～65歲,性別不限;(3)符合上述中醫、西醫診斷標準(由兩名以上副高級醫師確認);(4)未在納入試驗前4周內使用影響免疫系統的藥物、益生菌、抗生素或合并服用其他藥物;(5)簽署知情同意書。

1.5 病例排除標準(1)患有嚴重基礎疾病;(2)有嚴重并發癥例如消化道出血、中毒性巨結腸、腸梗阻等;(3)妊娠或哺乳期婦女;(4)易過敏體質或對補脾益腎方相關成分過敏者;(5)不配合醫生治療,依從性差的患者;(6)研究者認為不宜進行臨床試驗者。

1.6 治療方法對照組給予美沙拉秦腸溶片(莎爾福,規格0.5 g,40片),每次1 g,每日4次,口服。聯合組給予美沙拉秦腸溶片聯合補脾益腎方口服,方劑組成:馬齒莧、山藥、炙黃芪各30 g,白及10 g,茯苓、黨參、龍眼肉、補骨脂各15 g,白術、陳皮各 12 g,砂仁9 g,五味子、肉豆蔻、炙甘草、干姜各6 g,吳茱萸3 g。由本醫院煎藥房統一煎制,每劑煎出兩袋,200 mL一袋,早晚飯后溫服,每次1袋。兩組均服用12周。

兩組患者禁止辛辣油膩或生冷刺激類飲食。根據受試者個人耐受度選擇如快走、健身操、慢跑等運動方式,提高自身的抵抗力。同時囑受試者要盡量減少食用奶制品、水果等促進排便的食物。

1.7 觀察指標(1)中醫證候積分:觀察中醫藥治療對患者中醫證候包括腹痛綿綿、饑不欲食、里急后重、腰膝酸軟、畏寒肢冷、下利稀薄等改善情況,依據《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識》[8]及《脾虛證中醫診療專家共識意見》[9]制定。(2)實驗室指標:取空腹外周靜脈血,運用酶聯免疫吸附實驗測定 C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、過氧化脂(lipid peroxidation,LPO)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量。紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)使用全自動紅細胞沉降檢測儀測定;降鈣素原(procalcitonin,PCT)使用全自動免疫分析儀測定。(3)改良Mayo指數[9]:總積分小于2分且單項積分均未大于1分即可診斷為緩解期;3～5分、6～10分、11～12分表示輕、中、重度。(4)Geboes評價標準:依據Geboes指數評定系統[10],總計22分,積分與疾病嚴重程度正相關。(5)不良反應:記錄治療期間受試者發熱、嘔吐、皮膚紅疹瘙癢等異常情況。

1.8 療效判定標準顯效:治療后,臨床癥狀基本消失,結腸鏡檢查顯示黏膜基本正常;有效:治療后,臨床癥狀較治療前改善,結腸鏡提示黏膜充血水腫等現象減輕,部分假性息肉形成;無效:未達到上述標準。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后,聯合組有效率為94.44%,對照組有效率為77.77%。兩組比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較治療后,兩組中醫證候總積分均降低,且聯合組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.01),見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后中醫次要癥狀積分比較治療后,兩組腹痛綿綿、饑不欲食、畏寒肢冷、下利稀薄積分均降低,且聯合組在畏寒肢冷、腹痛綿綿積分方面明顯低于同期對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫次要癥狀積分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.4 兩組患者治療前后Mayo評分比較兩組治療前后Mayo評分比較,差異具有統計學意義(P<0.001)。治療后,聯合組與同期對照組比較,差異有統計學意義(P<0.001),見表5。

表5 兩組患者治療前后Mayo評分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.5 兩組患者治療前后炎癥指標比較治療后,兩組ESR、CRP、PCT炎癥指標含量低于本組治療前(P<0.001),其中聯合組CRP水平較對照組顯著降低,差異有統計學意義(P<0.01),見表6。

表6 兩組患者治療前后ESR及血清CRP、PCT比較

2.6 兩組患者治療前后氧化應激指標水平比較治療后,兩組氧化應激指標水平均降低,且聯合組氧化應激指標水平低于對照組(P<0.05),見表7。

表7 兩組患者治療前后氧化應激指標水平比較 分)

2.7 兩組患者治療前后黏膜Geboes組織學指數比較治療后,聯合組與對照組Geboes組織學指數比較,差異有統計學意義(P<0.05),見表8。

表8 兩組患者治療前后黏膜Geboes組織學指數比較 [M(Q25,Q75),分]

2.8 兩組患者不良反應比較治療前,兩組患者行肝腎功能檢查,結果無明顯異常。試驗周期結束后,再次行肝腎功能檢查仍無明顯異常,亦未發生不良事件。在治療過程中聯合組1例女性患者在晚上口服中藥后出現輕度腹脹,但適當步行活動后腹脹消退;對照組2例患者(1男1女)偶發飯后惡心,自行緩解后無不適,未加干預,不影響研究觀察。其他患者均未見不良反應發生。

3 討論

中醫藥治療UC歷史悠久,依據UC癥狀特點可歸屬于中醫“久痢”“飧泄”“痢疾”“泄瀉”“腸澼”等[11]。早在《黃帝內經》中出現“腸澼”“赤沃”等描述。“痢疾”則首見于《太平惠民和劑局方》,原文記載“凡痢下赤白,或純膿,或溏,若先臍腹撮痛,遇痛即下利。”又見“病患登廁……或赤或白,或如魚腦者,此皆痢疾證也”。文中描述的“痢疾”指下利膿血有關病癥,符合UC主要臨床癥狀。根據患者癥狀差異,UC以瘀阻腸絡、脾腎陽虛、大腸濕熱、陰血虧虛、脾虛濕阻等證型多見,其中脾腎陽虛證是主要研究對象。彭卓崳等[12]基于數據挖掘發現頻次最高的6個證型分別為大腸濕熱型(25.93%)、脾腎陽虛型(14.81%)、肝郁脾虛型(8.23%)、脾虛濕困型(7.41%)、脾氣虛型(7.00%)、寒熱錯雜型(5.76%),其中大腸濕熱型占比最高,這與潰瘍性結腸炎脾虛的基本病機是密切相關的[13],脾腎陽虛為臨床第二大主要證型,約占UC患者的14.81%,UC病情復雜,多為兼夾致病,因此認為臨床大多患者可按“健脾補腎、調氣化濕”進行治療。張景岳主張泄瀉之本,不無有脾,而腎為先天之本,任何一種疾病日久便會傷及腎臟,導致脾腎陽虛,因此筆者認為該病病機多因脾腎先天之精不足,后因飲食不節、外感六淫或情志失常,加重脾腎功能失常,使升降納運功能失司,水濕運化不利,壅滯腸間,久而助濕生熱化腐,損傷氣血之絡,而成本病。總結其標在濕熱,但究其本在于脾腎先天不足,后天失于濡養繼而發病,根據治病必求其本的原則予以自擬補脾益腎方進行治療。

本研究所用補脾益腎方與理中丸、四神丸多有重疊,在此基礎上加以茯苓、龍眼肉、山藥、馬齒莧、砂仁、陳皮、炙黃芪、白及,更助其健脾調氣化濕之效。健脾益腎方中黨參、白術、茯苓補氣調中化濕,炙甘草和中緩急,四者補中宮土氣,外達于周身,內養于五臟,故虧虛之證皆以此方為主;山藥、龍眼肉加強補氣血,潤五臟之功;干姜、吳茱萸振奮中陽,升發運轉,推動清升濁降,恢復腸胃功能;陳皮、砂仁醒脾導氣,使補而不滯;補骨脂、肉豆蔻、吳茱萸、五味子取四神丸之意,益命門之火,助火暖脾;炙黃芪溫三焦,壯脾胃,實腠理,生肌排膿,治內傷勞倦,脾虛泄瀉甚佳。白及苦甘、涼、入肺經,具有補肺、止血、消腫、生肌、斂瘡之功,主治癰腫惡瘡敗疽,潰瘍疼痛,腸風血痢。馬齒莧(亦名長壽菜)清利濕熱,散血消腫,治熱痢膿血,癰腫惡瘡。

現代藥理學研究發現,補骨脂、肉豆蔻藥對有效降低血清中胃泌素、MDA含量,并提高SOD活性,改善腹痛腹瀉癥狀,增強機體免疫力和抗氧化能力[14-15]。茯苓中三萜及多糖類成分具有維持抑炎因子與促炎因子動態平衡、抗腫瘤、調節免疫功能、抗氧化等作用[16]。黨參多糖能增加胃腸黏膜厚度,促進腸蠕動,提高消化能力,其中菊粉型果聚糖能通過改變腸道微生物多樣性、豐度、結構以及代謝,改善炎癥性腸病、急性胰腺炎、結腸癌、幽門螺桿菌感染等胃腸道疾病癥狀[17]。陳皮揮發油表現出優秀的抗氧化能力,提取物多氧甲基黃酮具有清除自由基的能力和抗氧化活性[18]。砂仁中多種潛在活性成分β-谷甾醇、α-松油醇可作用于氨基丁酸受體,增加氨基丁酸神經元的傳遞作用,從而產生抗焦慮、抗炎、鎮靜、鎮痛、催眠等作用[19]。白術可顯著降低炎性因子的表達,具有強抗氧化能力,改變腸道菌群整體結構[20]。白及通過激活ADP受體信號通路,影響血小板分布和形態,進而發揮止血作用,與此同時具有抗菌、抗氧化、抗潰瘍、加速創面愈合的作用[21]。馬齒莧改善腸上皮細胞SIgA含量,降低外周血內毒素含量,調節腸道菌群多樣性及結構,提高免疫力,促進黏膜的生理功能趨于正常,修復潰瘍[22]。可見補脾益腎方具有降低炎癥水平、強抗氧化性以及調節免疫等作用。

本研究結果顯示,治療后,聯合組臨床有效率94.44%,高于對照組77.77%;兩組患者腹痛綿綿、饑不欲食、畏寒肢冷、下利稀薄等中醫證候緩解,其中腹痛綿綿、畏寒肢冷中醫證候較對照組改善明顯;治療后聯合組Mayo積分和黏膜組織學評分均低于對照組,提示補脾益腎方能明顯緩解癥狀及促進腸黏膜恢復;治療后兩組ESR、CRP、PCT均下降,且聯合組CRP水平低于同期對照組,MDA、LPO含量顯著降低,且聯合組均低于對照組,SOD含量升高,且聯合組高于對照組,表明補脾益腎方可有效調節炎性因子失衡,改善氧化應激反應。

ESR、CRP通常為UC患者的常規檢查,以檢測早期活動狀態并進行適當的治療。UC發病時,IL-6、TNF等炎性因子含量升高,刺激肝細胞產生CRP。另外,當患者炎性指標升高時,紅細胞穩定性下降,分布不均,導致ESR升高[23],CRP及ESR升高多提示腸上皮細胞受損、腸黏膜屏障完整性被破壞[24],可作為有效評估機體臨床療效及預后的關鍵指標。PCT是反映個體自身免疫、炎癥水平及嚴重程度的指標,尤其是在反映疾病嚴重程度方面表現出較高的敏感度[25]。此外,UC患者炎癥因子刺激腸黏膜細胞脂質過氧化損傷,破壞腸上皮細胞緊密連接,形成潰瘍。SOD作為機體內的一種抗氧化酶,可有效清除體內產生的活性氧[26]。LPO是腸上皮細胞膜被破壞后磷脂的相關代謝產物,LPO將與磷脂酰乙醇胺、蛋白質協同影響UC的轉歸[27]。MDA是機體氧化過程中的代謝產物,可作為觀察氧化應激水平和脂質過氧化程度的有效指標[28]。因此,通過檢測SOD、LPO、MDA含量可判斷UC患者脂質過氧化水平及腸上皮細胞損傷程度。

綜上所述,補脾益腎方以補脾益腎為本,調氣化濕為標,標本兼顧,聯合美沙拉秦可顯著改善UC患者中醫證候、炎癥水平及氧化應激反應,加速黏膜愈合,降低不良反應,安全可靠。