中醫藥防治慢性胰腺炎胰腺纖維化的機制研究*

張旭,余嘉惠,王麗娜

中國人民解放軍海軍軍醫大學,上海 200433

在全球范圍內,每10萬人中有13.5～52.4人患有慢性胰腺炎[1]。該病病因復雜,涉及遺傳、毒性代謝、自身免疫等多種因素[2],其病因及臨床分期和嚴重程度評估主要有TIGAR-O分類系統和 M-ANNHEIM分類系統兩種[3-4]。中西醫結合治療能夠有效緩解慢性胰腺炎患者癥狀,減慢疾病進程[5-7]。研究發現,慢性胰腺炎的發病機制為:各種損害使胰腺局部觸發促炎細胞因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等,胰腺纖維組織替代實質組織以修復損傷,而過度修復導致胰腺纖維化[6]。研究發現,酒精可導致毒性代謝物升高,實質細胞轉變為促凋亡狀態并激活胰腺星狀細胞(pancreatic stellate cells,PSCs),加快疾病進程[7]。慢性胰腺炎免疫球蛋白和纖維蛋白原顯著上調,蛋白水解活性增加[8],或與體液免疫應答和傷口愈合及組織自溶相關。

本文整理了國內外相關文獻,總結中醫藥防治慢性胰腺炎胰腺纖維化的機制,以期為中醫藥臨床研究提供參考。

1 慢性胰腺炎及胰腺纖維化的病因病機

中醫古籍中沒有胰腺器官名稱或慢性胰腺炎病名的記載,而《難經》《醫學衷中參西錄》所載“散膏”,《醫綱總樞》所載:“生于胃下……連脾肉邊,中有一管,斜入小腸。”“位居中焦化甜肉之汁,藏精微物質。”均描述了類似胰腺的解剖位置和生理功能,病名有“腹痛”“腹瀉”“脾心痛”等,與慢性胰腺炎的臨床表現相似。

胰腺纖維化為慢性胰腺炎的發展階段,致病因素雖各不相同,“有得之于食,有得之于水,有得之于憂思,有得之于風寒……病可愈矣。”但“久病必瘀,久病必虛”“血瘀為積之標,虛損為積之本。”故其中醫病機可概括為臟腑受損,實邪內生而蘊里不散。“諸臟受邪,初未能成積聚,留滯不去,乃成積聚”,疾病過程中“虛”與“瘀”互為因果,標本虛實夾雜,致病遷延難愈。

2 慢性胰腺炎及胰腺纖維化的中醫治療

2.1 辨證論治中醫治療慢性胰腺炎多從疾病特點出發,結合病因病機分期辨證論治:首辨緩解期和急性發作期,緩解期臟腑虛損,強調顧護脾胃,以益氣養陰、健脾利水、活血消癥為治本;發作期病位多涉及肝、膽、脾、胃,根據“氣滯”“濕熱”“血瘀”“痰凝”“腑實”辨證之不同,多采取疏肝理氣、活血止痛、清熱除濕、消食化積等治標之法。“凡使血氣沉滯留結而為病者,治須漸磨潰消,使氣血流通,則病可愈矣。”可在疾病不同階段采用“調少陽、化痰濁、行氣血”不同治法[10],“立足中土,扶陽抑陰”,兼補腎、活血、通絡、清瀉郁熱[11]。

胰腺纖維化的中醫藥治療基于“臟腑受損,實邪內生”的病機特點及“久病入絡”“久病必虛”的病證特點,以“通補兼施”為治則[12],重視臟與腑的整體辨治,靈活運用六經八綱辨證[13]等理論,重視“未病先防,既病防變,愈后防復。”總以健脾疏肝補腎、益氣養血,輔以活血通絡、養陰生津、消食化積、宣化脾濕等[14]。

消化系統常見病急性胰腺炎中醫診療指南(基層醫生版)建議中醫藥聯合西藥使用,以中醫治療為主,逐步用中醫替代西藥,在保證療效的同時充分發揮中醫藥治療慢性胰腺炎的優勢和特色[15]。見圖1。

圖1 中西醫治療慢性胰腺炎示意圖

2.2 具體方藥根據不同的辨證分型,慢性胰腺炎急性期可用柴胡疏肝散合清胰湯、龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯、大柴胡湯合茵陳蒿湯、膈下逐瘀湯、大承氣湯合保和丸等(表1);恢復期可選參苓白術散合理中丸、小建中湯、桂枝茯苓丸合膈下逐瘀湯、腎氣丸或二仙湯等(表2)[8]。此外,大柴胡湯聯合桂枝茯苓丸可和解少陽、清瀉陽明,治療辨病為少陽陽明合病[16];自擬清胰化積湯可清利濕熱、活血解毒,治療慢性胰腺炎濕熱型[17];和血逐邪湯調和肝脾[18],膈下逐瘀湯活血止痛,配伍不同方藥可理氣通絡或養陰生津以治肝脾不和、氣滯血瘀等癥[19];或有用柴芍六君子湯、補中益氣湯、柴胡桂枝湯及升陽益胃湯等以氣、水、血共治,調和營衛兼顧標本虛實[20]。

表1 治療慢性胰腺炎急性期方劑及其抗胰腺纖維化機理

表2 治療慢性胰腺炎緩解期方劑及其抗胰腺纖維化機制

中成藥指南中推薦實證用胰膽舒顆粒利膽護胰,行氣活血止痛;血府逐瘀口服液活血化瘀;虛證用復方谷氨酰胺膠囊健脾益氣。其他治療慢性胰腺炎屬實證的有逍遙丸,虛證的有參麥顆粒、四君子丸、六君子丸、小建中片、人參健脾丸、柴芍六君子丸(表3)及四君子湯加減化裁的胰泰復方[21]。

表3 治療慢性胰腺炎相關中成藥及功效

3 中醫藥抗慢性胰腺炎胰腺纖維化的機制

胰腺纖維化是一個高度動態變化的過程,PSCs的激活被認為是胰腺纖維化的開始[22]。對胰腺中不同細胞群的早期研究表明,PSCs是胰腺散布在腺泡間和小葉間隙之間的靜止成纖維細胞群,儲存富含類視黃醇的細胞質脂滴。PSCs失去細胞質脂質時,則開始表達α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)以及細胞外基質(extracellular matrix,ECM)蛋白,包括膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ、纖連蛋白和層粘連蛋白。因此,各種理化因素可導致胰腺組織受損,PSC激活,ECM生成和降解失調,受損細胞釋放多種細胞因子,通過多種信號通路參與胰腺纖維化的過程。

目前,中醫藥抗纖維化研究多與抑制PSC活化、調節ECM過度產生和降解、減少巨噬細胞極化及抑制炎性因子釋放、干擾氧化還原反應、調節胰腺微環境等相關。

3.1 抑制PSC活化PSC活化作為胰腺纖維化的關鍵過程,涉及的信號通路有轉化生長因子-β/Smad信號通路(transforming growth factor-β,TGF-β/Smad)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑、哺乳動物雷帕霉素蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)靶點、核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)途徑等[23]。

柴胡皂苷[24]、苦參堿[25]可通過抑制TGF-β1/Smads途徑下調TGF-β1、Smad2的表達,抑制PSC的活化;葛根素[26]、柚皮素[27]可抑制PSC的MAPK磷酸化;柴胡桂枝干姜湯[28]、大黃丹參水煎液[29]可通過JNK/mTOR信號通路誘導抑制PSCs激活,阻止胰腺纖維化;雷公藤甲素可抑制NF-κB/p65及IL-6蛋白的表達,減弱PSCs的活化,降低細胞增殖、遷移能力[30]。

3.2 減輕炎癥細胞浸潤,減少巨噬細胞極化巨噬細胞在免疫調節、穩態維持以及組織損傷修復等方面發揮重要作用[31],主要有參與啟動和維持炎癥反應的M1(典型活化型)和參與炎癥消退的M2(選擇活化型)兩種極化表型[32],誘導M1型極化會促進肝組織纖維化-炎性微環境改變[33]。

大柴胡湯、吳茱萸湯、小建中湯[34]及甘草活性成分甘草查爾酮A[35]可誘導減少巨噬細胞相關趨化因子的釋放,以減弱胰腺中巨噬細胞的浸潤和 IL-6 表達,抑制胰腺纖維化。紫草寧[36]、甘草查爾酮A[34]可抑制MAPK信號通路活化(p38/JNK通路/NF-κB),減輕內皮細胞炎性損傷,下調參與炎癥反應的基因轉錄和蛋白質翻譯,參與介導抗纖維化。蒲公英葉中提取的總類黃酮可通過預防 NLRP3 炎癥小體活化減輕炎癥細胞浸潤及胰腺纖維化[37]。

3.3 調節ECM降解和生成細胞外基質是指多細胞有機體中,細胞周圍由多種大分子組成的復雜網絡,在損傷、感染等情況下其化學成分和功能會發生改變。TGF-β、IL-13等細胞因子可促進ECM的產生,或調節基質金屬蛋白酶,巨噬細胞、肌成纖維細胞等免疫及炎癥細胞也可通過多種方式調節ECM[38]。

大黃素治療組大鼠血清MMP-2、MMP-9升高,TIMP-1降低,提示大黃素可促進胰腺細胞外基質的降解[39]。柚皮素可干擾PSCs活化以及FN、COL1A1等重要胞外基質蛋白的合成[38]。黃芩素可降低多種細胞因子水平及I型膠原,一定程度上減少膠原沉積,抑制胰腺纖維化[40]。大承氣湯可抑制大鼠胰腺組織Wnt/β-catenin通路的激活,降低胰腺組織Wnt和蛋白表達[41]。大柴胡湯[42]、大柴胡湯合桂枝茯苓丸[16]、加味小柴胡湯[43]、柴胡皂苷[34]可抑制TGF-β/Samd信號通路活化,調節MMP-1/TIMP-1的平衡,促進膠原降解,減少ECM的形成和胰腺損傷。加味小柴胡或可通過上調MMP-13表達減緩和逆轉胰腺纖維化。

3.4 調節氧化應激過程氧化應激的增加被認為是慢性胰腺炎病因和病理學的潛在機制。氧化應激可促進PSCs激活并增強其增殖轉移能力,引起胰腺纖維化[44]。慢性胰腺炎患者的抗氧化狀態受損,胰腺腺泡細胞氧化應激增加,導致大規模炎癥反應,最終導致組織和功能變化。儲存還原谷胱甘肽(glutathione,GSH)所需微量營養素的缺乏會影響氧化應激過程。隨著疾病的發展,胰腺腺泡細胞中的GSH和甲基逐漸耗盡,進一步增強自由基活性,更易誘發炎癥反應,胰腺炎發作的頻率也會隨著GSH和甲基進一步減少而增加,見圖2。聯合抗氧化劑(包含維生素E、維生素A、類胡蘿卜素和硒)較單一抗氧化劑補充劑治療可能更有效。

圖2 氧化應激在慢性胰腺炎引起炎癥因素之一

目前已發表文獻中通過影響氧化應激過程干預胰腺纖維化的中藥單體有大黃丹參[29]、人參皂苷[45]、甘草查爾酮A[34]等。胰泰復方[46]可以通過下調內質網應激狀態進而減少胰腺腺泡細胞的凋亡。其他如肉桂粉[47]可通過調節葡萄糖代謝和肝糖異生等途徑降低空腹血糖,提高總抗氧化能力,降低白細胞介素,改善血漿氧化應激標志物,未來或許可以應用于纖維化的治療中。

3.5 其他相關機制近年來,對胰腺纖維化的研究取得了較多新進展,遺傳或外部胰腺時鐘破壞會加劇纖維生成和外分泌不足,長期使用降血糖藥物如GLP-1R激動劑,可能會引起PSC慢性激活或導致PSC增殖,但不會增加炎癥介質的釋放[48]。葛根芩連湯可促進慢性胰腺炎大鼠中GLP-1的釋放,改善胰島β細胞功能,增加血清胰島素含量,調節胰高血糖素釋放,調節血糖,改善胰腺內分泌功能[49],也可以通過改變腸道微環境調節胰腺外分泌功能影響慢性胰腺炎預后[50]。

在促進血管新生方面,血府逐瘀膠囊或許對纖維化有一定抑制作用,可通過調節VEGFA、VEGFR2等促血管新生信號分子提高血流速[51]。另有研究發現,具有潛在抗纖維化作用的藥物還有綠茶兒茶素衍生物、青蒿提取物等[52-53]。

4 總結與展望

中醫通過對慢性胰腺炎臨床表現及病理特點的研究,形成對慢性胰腺炎治療的思路與原則,對該病的治療手段做了補充,能減輕患者痛苦,減緩甚至逆轉胰腺纖維化。但目前臨床上應用的一些藥物和方劑循證醫學證據不足,抗纖維化具體機制不明確。慢性胰腺炎病因不明確,機制復雜,胰腺纖維化的研究也受到諸多限制,未來可從中醫藥分子機制、生物利用度、藥物組方等多方面考慮,將實驗研究與臨床設計結合起來,為中醫治療慢性胰腺炎、抑制或逆轉胰腺纖維化提供更多支持。