中醫藥調控NF-κB信號通路治療抑郁癥研究進展*

史鑫鑫,符德玉,謝君,周訓杰

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院心病科,上海 200437; 2.上海虹口區符德玉名醫工作室,上海 200437;3.上海市中醫醫院心病科,上海 200071

抑郁癥是一種由多種因素引起的情感障礙類疾病,臨床表現為食欲減退、情緒低落、缺乏活力、活動遲緩、無助感、易怒、失眠等癥狀,可與多種疾病同時發病,且互相影響,如冠心病、心功能不全、卒中等[1-3]。中醫學認為抑郁癥可歸屬于神志病的范疇,具體癥狀與中醫“郁證”“百合病”“癲狂”“臟躁”“失眠”等病有共通之處[4]。《類證治裁》對于郁證、癲狂等神志病有較多論述,皆與抑郁癥臨床表現相類似,認為神志病的中醫病機多與“痰”相關[5-6]。抑郁癥的具體病因及發病機制尚不明確,治療藥物種類頗多,不同藥物的療效、不良反應、耐藥性亦不同,治愈方式抑或最佳治療方案等仍有待探索[7]。

近年來,抑郁癥的發病率逐年上升,已成為全球疾病負擔的第二大疾病,其發病年齡趨于年輕化,且具有高自殺率、高致殘率、高復發率及低治療率的特點,因此對其早期干預顯得尤其重要[8]。抑郁癥可能與自身免疫、炎癥反應及細胞的凋亡與增殖相關[9]。核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)在許多炎癥反應相關的生理病理過程中發揮著重要的調節作用。研究顯示,NF-κB信號轉導通路是相關炎癥發生發展的主要通路[10-11],通過多種機制參與抑郁癥的發生和發展,目前已成為醫學研究領域的熱點之一。近年來,大量的研究表明,中醫藥可以通過干預NF-κB信號通路有效治療抑郁癥。本文就NF-κB信號通路與抑郁癥的發展關系及中醫藥的干預作用進行綜述。

1 NF-κB信號通路與抑郁癥的關系

1.1 NF-κB信號通路相關蛋白NF-κB最早由David Baltimore及其同事發現,作為核因子與成熟B細胞免疫球蛋白輕鏈基因增強子區相結合,參與調控多種基因的表達,在人體參與細胞增殖、細胞凋亡、細胞分化、免疫應答、炎癥反應等生理病理反應[12-13]。NF-κB蛋白家族中有5種蛋白,分別為RelA(P65)、RelB、c-Rel、NF-κB1(P50,前體P105)及NF-κB2(P52,前體P100),各蛋白成員間可形成不同形式的同源或異源二聚體復合物[14],最常見的NF-κB二聚體是RelA(P65)與P50組成的異二聚體[15]。NF-κB蛋白因其抑制蛋白(inhibitory-κB,IκB)的存在,常處于失活狀態[16],IκB蛋白則受IκB激酶(inhibitor of NF-κB kinase,IKK)復合物的調控[17]。

1.2 NF-κB信號通路的激活及其震蕩現象NF-κB信號通路常由外界刺激介導,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)等刺激細胞后,作為配體與細胞膜上相關的受體蛋白結合,形成配體-受體復合物,使其泛素化,并使轉化生長因子激活激酶-1(TGF-activated kinase-1,TAK1)、受體相互作用蛋白-1(receptor interacting protein-1,RIP-1)活化,促使IKK活化成為IκB激酶復合體[18],將細胞內NF-κB·IκB復合物的IκB磷酸化,進而被蛋白酶降解,釋放NF-κB二聚體,NF-κB會進入細胞核與相應結合位點的基因結合,啟動轉錄進程。NF-κB也會激活IκB基因的表達,新合成的IκB重新抑制NF-κB的活性,形成自發負反饋環,即NF-κB振蕩現象[19],見圖1。NF-κB信號通路因其特有的振蕩現象得到學界更多的關注,其自發的負反饋機制亦值得深入探討。

圖1 NF-κB信號通路振蕩現象示意圖

1.3 NF-κB信號通路與抑郁癥病變機制的關系中樞神經炎癥被認為是抑郁癥發病的重要假說之一,其核心在于中樞神經炎性細胞因子和抗炎細胞因子合成及釋放的失調,致使中樞神經系統中的神經膠質細胞、免疫細胞、神經元相互作用,使其結構與功能發生改變[20]。研究表明,在抑郁癥嚙齒動物模型中,其炎性因子水平明顯升高,如IL-1β、TNF-α、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)[21-23]等。NF-κB信號通路作為常見的炎性反應通路,在炎性細胞因子介導的抑郁癥中發揮著重要作用,使其不斷活化,從而放大炎癥反應[24-25]。NF-κB通過轉錄P53、c-Myc等基因促使神經細胞凋亡,抑制神經系統的結構、功能發生改變,促使抑郁的發生[26]。

2 中醫藥基于NF-κB信號通路治療抑郁癥

2.1 中藥單體中藥單體基于NF-κB信號通路治療抑郁癥應用廣泛,近期研究較為深入的有藏紅花素(西紅花苷)、異甘草黃苷、槲皮苷、黃芩苷、厚樸酚、5-O-甲基維斯阿米醇苷、虎杖苷、柴胡皂苷D、豆腐果苷、異銀杏雙黃酮、白藜蘆醇、柚皮素、百里醌、川芎嗪、人參炔醇、遠志皂苷元、姜黃素、丹皮酚等中藥單體,以黃酮類、酚類及三萜類等化合物單體居多。研究表明,黃酮類化合物通過對神經遞質、神經炎癥、氧化應激、HPA軸、腸道菌群等多種途徑的調控發揮抗抑郁作用[27-28],酚類及三萜類化合物亦能圍繞神經營養、神經可塑性與發生、HPA軸、免疫系統等新靶點,基于相關通路抗抑郁[29]。相關中藥單體主要依靠以下途徑發揮抗抑郁作用:(1)NF-κB蛋白協同其他信號通路蛋白調控中樞神經炎癥,如HMGB1、TLR4、NLRP3、SIRT1、BDNF、PI3K、AKT、IκB及IKK蛋白等介導相關信號通路,降低膠質細胞內或外周血的炎性細胞因子水平,如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、Caspase-1、INF-γ及COX-2等;(2)基于NF-κB信號通路抗氧化應激,調控SOD、MDA、ROS及IDO水平;(3)基于 NF-κB信號通路調控色氨酸代謝,包括5-HT、NE、TRP及KYN等的濃度;(4)基于NF-κB信號通路改善神經元活性,上調神經元NeuN蛋白水平,改善神經元狀態。相關中藥單體基于NF-κB信號通路具體治療抑郁癥的作用機制見表1。

表1 中藥單體基于NF-κB信號通路治療抑郁癥

2.2 中藥復方中藥復方治療抑郁癥不僅是對中醫方劑學的靈活應用,更是基于現代藥理學、生理病理學、分子生物學等多學科對方劑的療效及機制進行客觀闡述。抑郁癥在中醫學中可歸屬于神志病范疇,多以情志不遂為主癥特點。基于該類主癥的特點,治療上以疏肝解郁為主。柴胡類中藥復方能通過疏肝解郁治療抑郁癥,如逍遙散、小柴胡湯、柴胡疏肝散等[59-60]。相關中藥復方主要依靠以下途徑實現抗抑郁作用:(1)NF-κB蛋白協同其他信號通路蛋白調控中樞神經炎癥,如HMGB1、TLR4、NLRP3、SIRT1、MyD88及BDNF蛋白相關信號通路,降低膠質細胞內或外周血的炎性細胞因子水平,如IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α、Caspase-1等;(2)基于NF-κB信號通路實現抗氧化應激,調控SOD、IDO水平;(3)基于NF-κB信號通路調控腸道炎癥及腸道菌群,改善體內環境;(4)基于NF-κB信號通路改善神經元活性,促進小膠質細胞由M1型向M2型轉化,實現神經保護。中藥復方基于NF-κB信號通路治療抑郁癥的作用機制見表2。

表2 中藥復方基于NF-κB信號通路治療抑郁癥

2.3 其他中醫療法除中藥單體及復方外,針灸、耳穴、功法、五音等中醫療法亦能夠有效治療抑郁癥[69-73],且這些中醫療法不良反應少,患者依從性較好,療效確切。就針刺而言,在辨證論治的基礎上配合特定穴對患者進行個體化治療,可使療效更加顯著。同時研究表明,針刺治療抑郁癥能在神經生物學層面多靶點、多層次地調節抑郁狀態,緩解精神軀體癥狀[74]。其他中醫療法主要依靠NF-κB蛋白協同其他信號通路蛋白調控中樞神經炎癥,如 iNOS、NO、NLRP3蛋白等介導相關信號通路,調控膠質細胞內或外周血的炎性細胞因子水平,如 IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、Caspase-1、COX-2、PGE2等,實現抗炎癥、抗抑郁作用。中醫療法基于NF-κB信號通路治療抑郁癥的作用機制見表3。

表3 其他中醫療法基于NF-κB信號通路治療抑郁癥

3 總結與展望

抑郁癥作為發病機制較為復雜的慢性疾病,明確其發病機制及相關藥物的作用機制尤為重要。NF-κB信號通路與抑郁癥的發生發展密切相關,在抑郁癥所致炎癥、應激反應、細胞分化和增殖以及細胞凋亡過程中都發揮著重要作用。中醫藥治療抑郁癥較現代醫學療法有其優勢一面[82]。目前中醫藥基于NF-κB信號通路治療抑郁癥的研究已得到了廣泛的認可,包括常見的黃酮類、酚類及三萜類等化合物單體,經典中醫方劑及針灸、功法、耳穴等中醫特色療法。

但目前研究仍具有一定的局限性,如同一單體、復方或中醫藥治療方法能通過不同信號通路治療抑郁癥,且可能基于不同的學術假說,無法明確 NF-κB 信號通路與其他信號通路之間的相關性,需要進一步加強多角度的試驗設計,并豐富試驗結果,闡釋其機理。中藥復方的具體作用成分研究不夠深入,需借助生物信息學、代謝組學和高通量質譜等新型生物技術進一步探究。中醫藥基于NF-κB信號通路在抑郁癥的發生發展中發揮關鍵性作用證據明確,有望成為防治抑郁癥的新思路、新方向,通過調控NF-κB信號通路防治抑郁癥具有廣闊的發展前景。