淫黃葛合劑對APP/PS1 HAMP?/?小鼠認知功能和鐵死亡氨基酸代謝通路的影響*

劉 珊， 賀小平， 趙 炎， 鐘健民， 張燁華， 劉怡銘， 李佳璇， 董賢慧

（河北中醫藥大學 河北省心腦血管病中醫藥防治研究重點實驗室，河北 石家莊 050091）

阿爾茨海默病（Alzheimer Disease， AD）作為一種進行性神經退行性疾病，其發病機制復雜［1］，病理特征主要有β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）沉積形成的老年斑和tan 蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結，二者均會導致神經元死亡。神經元核抗原（neuronal nuclear antigen， NeuN）是有絲分裂后神經元的特異性標志物。NeuN 表達的變化與神經元變性有關。研究顯示AD 患者腦部存在鐵超載現象［2］，鐵沉積的位置與老年斑呈共定位趨勢。鐵螯合劑會在減輕鐵沉積的同時減少淀粉樣斑塊的形成改善AD［3］。鐵調素（hepcidin；由HAMP基因編碼）作為鐵代謝的主要調控因子，當體內鐵過度增多時，通過與膜鐵轉運蛋白（ferroportin， Fpn）結合使其內化降解，減少細胞內的鐵排出，進而控制體內鐵代謝平衡。研究顯示，AD 腦部神經元出現鐵死亡（ferropto‐sis），且鐵死亡抑制劑可有效緩解Aβ 聚集引起的神經元死亡和記憶障礙，表明鐵沉積和鐵死亡與AD 關聯密切［4］。因此，本研究在APPswe/PS1dE9小鼠的基礎上將HAMP基因敲除以獲得鐵超載的APPswe/PS1dE9小鼠（APP/PS1HAMP?/?小鼠）模型。

鐵死亡不同于其他細胞死亡方式，主要分為鐵代謝、脂質過氧化和氨基酸代謝三個部分，其本質是鐵沉積引起的脂質過氧化增多，氨基酸代謝通路抗氧化能力降低而導致細胞死亡［5］。在鐵死亡過程中，氨基酸代謝通路胱氨酸-谷氨酸逆向轉運體攝入胱氨酸合成谷胱甘肽（glutathione， GSH），然后與谷胱 甘 肽 過 氧 化 物 酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）作用而清除有毒的過氧化脂質?！?br>