神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)對(duì)缺血性腦卒中所致神經(jīng)功能損傷的影響*

陳鈺潔， 王 磊， 鄭 晨

（遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041）

腦卒中是一種由于腦部血液循環(huán)障礙導(dǎo)致局部神經(jīng)功能缺失的疾病［1］。據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示，該疾病仍是導(dǎo)致我國死亡人數(shù)最多的疾病，與2009年相比，死亡人數(shù)上升了12.4%［2］。其中，有87%為缺血性腦卒中患者［3］。

缺血性腦卒中的病理機(jī)制較復(fù)雜，目前對(duì)于缺血性腦卒中所致的神經(jīng)功能損傷機(jī)制的研究主要涉及細(xì)胞缺血性壞死與凋亡、神經(jīng)組織再灌注損傷、谷氨酸的興奮性毒性作用、氧化應(yīng)激損傷、炎癥和血腦屏障破壞等方面［4］。近年來研究表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在上述損傷機(jī)制中均扮演著重要角色［5］，而膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)可能介導(dǎo)了這些作用，其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞是形態(tài)和功能最為復(fù)雜的膠質(zhì)細(xì)胞［6］，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展。因此本文將以星形膠質(zhì)細(xì)胞為重點(diǎn)，對(duì)缺血性腦卒中所致的膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)的激活效應(yīng)及其機(jī)制進(jìn)行闡述，為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)治療缺血性腦卒中提供參考資料。

1 膠質(zhì)細(xì)胞種類及基本功能

神經(jīng)系統(tǒng)主要由神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞這兩類細(xì)胞所組成，神經(jīng)元具有電興奮性，可傳導(dǎo)動(dòng)作電位，而由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上電壓門控鈉離子通道密度極低，且靜息狀態(tài)下K+通透性高，膠質(zhì)細(xì)胞則不具有電興奮性［7］。膠質(zhì)細(xì)胞主要分為三大類：星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。

1.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞是一類維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)各級(jí)組織穩(wěn)態(tài)并為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供防御作用的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［7］。由于星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)緊密結(jié)合，星形膠質(zhì)細(xì)胞還參與其他重要生理功能。在突觸及神經(jīng)發(fā)育中，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過包圍中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸結(jié)構(gòu)來控制突觸的產(chǎn)生、成熟和消除；在形成血腦屏障的過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與建立了膠質(zhì)-神經(jīng)-血管單位，以此維持血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定；在腦組織代謝方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中唯一能夠儲(chǔ)備能量的細(xì)胞，并且其終足大量覆蓋腦部血管，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦微循環(huán)并為腦組織提供營養(yǎng)與能量等［6，8］。

1.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞是一種由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cell， OPC）分化而來、在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成髓鞘的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［9］。在功能上，少突膠質(zhì)細(xì)胞除了顯著提升神經(jīng)傳導(dǎo)速度以外，還可以吸收葡萄糖，使其代謝為乳酸和丙酮酸，隨后通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體將乳酸和丙酮酸傳遞到軸突，為軸突提供能量［10］。在結(jié)構(gòu)上，少突膠質(zhì)細(xì)胞嵌入了一個(gè)由大量神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成的巨大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，因此少突膠質(zhì)細(xì)胞還積極地為神經(jīng)元提供代謝支持，調(diào)節(jié)離子和水的動(dòng)態(tài)平衡，并適應(yīng)活動(dòng)依賴性神經(jīng)元信號(hào)［11］。

1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)中特有的巨噬細(xì)胞［8］。小膠質(zhì)細(xì)胞在個(gè)體發(fā)育的不同階段表現(xiàn)出不同的功能，在胚胎發(fā)育期間，以促進(jìn)血管發(fā)育，去除多余神經(jīng)元并引導(dǎo)神經(jīng)元遷移為主；在出生后，主要支持少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的生存和發(fā)展，確保特定腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)棘形成；在髓鞘形成和神經(jīng)元回路建立完成后，其功能則逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｕ仙窠?jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活；當(dāng)受到干擾時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞將轉(zhuǎn)換為激活狀態(tài)，增強(qiáng)吞噬作用，產(chǎn)生可溶性因子（如細(xì)胞因子、趨化因子等），進(jìn)而清除細(xì)胞碎片并促進(jìn)細(xì)胞再生［8，12］。

2 Ca2+通道的分布及作用機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)Ca2+作為一種第二信使，通過啟動(dòng)鈣調(diào)蛋白或絲裂原活化蛋白激酶等介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長發(fā)育，控制細(xì)胞的存活和死亡以及維持細(xì)胞功能。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞雖然無法產(chǎn)生并傳播動(dòng)作電位（興奮），但是它們能通過改變胞漿內(nèi)Ca2+濃度，從而對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素和機(jī)械刺激等多種外界刺激做出響應(yīng)，最終影響神經(jīng)功能［8，13-14］。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要由細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器膜上的Ca2+通道、Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣水平。以下將以星形膠質(zhì)細(xì)胞為重點(diǎn)介紹膠質(zhì)細(xì)胞中主要的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)方式（圖1）。

Figure 1. The main source of Ca2+ in neuroglia cells. NCX： so‐dium-calcium exchanger； TRPs： transient receptor potentials； GPCR： G protein-coupled receptor； PLC：phospholipase C； VGCC： voltage-gated calcium chan‐nel； IP3Rs： inositol 1，4，5-trisphosphate receptors；ER： endoplasmic reticulum； SOCE： store-operated Ca2+entry； STIM： stromal interaction molecule； TPCs：two-pore channels.圖1 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的主要來源

2.1 細(xì)胞器膜上的Ca2+通道 細(xì)胞內(nèi)鈣通道有3 個(gè)不同的家族代表：1，4，5-三磷酸肌醇受體（inositol 1，4，5-trisphosphate receptors， IP3Rs）、雷諾丁受體（ryano‐dine receptors， RyRs）和雙孔通道（two-pore channels，TPCs）。前兩種類型的細(xì)胞內(nèi)通道位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，TPCs 則定位于酸性鈣庫（溶酶體、高爾基復(fù)合體等）［6］。

IP3Rs 和RyRs 是控制Ca2+從鈣庫釋放到胞漿的大型四聚體蛋白，是目前已知最大的離子通道［15］。RyRs 和IP3Rs 在進(jìn)化上具有相關(guān)性，它們均可被胞內(nèi)Ca2+激活并對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的Ca2+濃度同樣敏感［15］。當(dāng)磷脂酶C（phospholipase C， PLC）被G 蛋白偶聯(lián)受體或受體酪氨酸激酶信號(hào)激活時(shí)，可形成可溶性IP3分子，該分子與Ca2+共同激活I(lǐng)P3R，從而介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，在這個(gè)過程中，IP3R 的作用被三磷酸腺苷增強(qiáng)，被胞內(nèi)濃度逐漸增高的Ca2+抑制［16］。已知IP3R 家族包括三個(gè)成員：IP3R1、IP3R2 和IP3R3，其中IP3R2 是星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中主要的鈣通道，該受體的基因缺失會(huì)完全消除或大幅度減少海馬區(qū)和皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放和鈣信號(hào)［17］。

RyRs 也有三種類型：RyR1、RyR2 和RyR3，其中RyR3 僅在腦組織中高表達(dá)。但由于該受體主要存在于肌質(zhì)網(wǎng)上，也被確定為肌肉興奮-收縮偶聯(lián)所需的關(guān)鍵鈣釋放通道，因此，對(duì)于該受體的研究主要集中在心律失常、心力衰竭以及骨骼肌的功能障礙等方面［18-19］。

TPCs 被第二信使煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate， NAADP）激活，釋放酸性細(xì)胞器內(nèi)的Ca2+［20］。Pereira等［21］報(bào)道了星形膠質(zhì)細(xì)胞中也存在TPCs，并且它們的動(dòng)員與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫釋放的Ca2+有關(guān)，事實(shí)上，NAADP 引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗盡Ca2+也有一定敏感性。

2.2 細(xì)胞質(zhì)膜上的Ca2+通道

2.2.1 鈣庫操縱性鈣通道（store-operated calcium‐channel， SOCC） SOCC 代表了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣含量與質(zhì)膜鈣通透性之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，其分子結(jié)構(gòu)包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的基質(zhì)相互作用分子（stromal interaction mole‐cule， STIM）和質(zhì)膜上的Orai 蛋白，兩者形成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-質(zhì)膜連接［22］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+濃度降低會(huì)導(dǎo)致STIM 聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-質(zhì)膜連接處，并在那里進(jìn)一步結(jié)合并激活Orai 蛋白，從而形成鈣釋放激活的鈣內(nèi)流［23］。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣泵貯存Ca2+時(shí)，會(huì)導(dǎo)致STIM 和Orai 解離，終止鈣內(nèi)流［23］。這種由Orai1 和STIM1 形成的鈣釋放激活的鈣內(nèi)流是海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)的主要途徑，也是引起星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放膠質(zhì)遞質(zhì)以調(diào)節(jié)神經(jīng)元回路的主要機(jī)制［23］。

2.2.2 電壓門控Ca2+通道（voltage-gated calcium channels， VGCCs） 神經(jīng)系統(tǒng)中存在三類主要的VGCCs：Cav1.1-1.4（L 型鈣通道）、Cav2.1-2.3（P/Q、N、R 型鈣通道）和Cav3.1-3.3（T 型鈣通道）［24］，并且多種VGCC在星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上均有表達(dá)［25］。

2.2.3 瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道 TRP 通道是一種能夠被化學(xué)物質(zhì)、機(jī)械刺激等多種刺激激活的陽離子通道，每一個(gè)TRP 通道分子由四個(gè)亞基共同組裝，形成同質(zhì)或異質(zhì)四聚體，根據(jù)其氨基酸序列同源性可分為TRPA（an‐kyrin）、TRPC（canonical）、TRPM（melastatin）、TRPML（mucolipin）、TRPP（polycystin）和TRPV（vanilloid）幾個(gè)亞家族［26-27］。TRP 通道廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物全身細(xì)胞和組織，其中TRPC、TRPM 和TRPV 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)水平最高。星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TRPC 通道也是SOCC 的組成分子，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存的Ca2+耗竭時(shí)，TRPC 被激活以促進(jìn)鈣內(nèi)流。星形膠質(zhì)細(xì)胞中的TPRV 被滲透壓的變化激活，進(jìn)而導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流以調(diào)節(jié)細(xì)胞容量［23］。

2.2.4 鈉鈣交換體（sodium-calcium exchanger，NCX） 除了上述Ca2+通道以外，質(zhì)膜上的NCX 也是Ca2+流入星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部的另一重要途徑。NCX存在兩種工作模式，分別為正向工作模式（使Na+流入胞內(nèi)并將Ca2+擠出）和反向工作模式（促使Ca2+內(nèi)流）［6］。這兩種工作模式的轉(zhuǎn)換主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Na+濃度以及谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體決定［28］。

3 缺血性腦卒中與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號(hào)失調(diào)的關(guān)系

3.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞 缺血性腦卒中典型的病理生理學(xué)特征為腦組織缺血缺氧，可通過對(duì)離體腦片進(jìn)行氧糖剝奪（oxygen-glucose deprivation， OGD）操作來模擬腦卒中后腦組織所處環(huán)境。隨著OGD 時(shí)間的延長，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)鈣波，鈣波可通過縫隙連接在星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中傳播并加劇膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高［29］。由于星形膠質(zhì)細(xì)胞是合成并大量儲(chǔ)存谷氨酸的細(xì)胞，所以腦缺血引起星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高后，會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放大量谷氨酸，鈣依賴性的谷氨酸釋放促進(jìn)突觸外N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的激活，加劇興奮性毒性導(dǎo)致的腦損傷【23，29-30】。隨缺血缺氧加重，腦組織ATP 耗竭會(huì)損害星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取功能，多種途徑致使谷氨酸在細(xì)胞外大量積累，導(dǎo)致神經(jīng)元異常興奮，最終致使神經(jīng)元功能障礙和死亡［31］。一項(xiàng)后續(xù)研究證明在梗死區(qū)周圍去極化過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞IP3R2基因敲除鼠不僅谷氨酸的釋放受到抑制，缺血后的神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的鈣超載亦有所緩解，梗死體積減小，神經(jīng)元存活得以維持［32］。另一項(xiàng)研究顯示，刺激嘌呤能P2Y 受體（purinergic P2Y receptor，P2YR）也能夠激活星形膠質(zhì)細(xì)胞IP3介導(dǎo)的鈣釋放，然而，該通路可以增強(qiáng)線粒體代謝，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腦缺血所致的腦組織腫脹以及部分樹突狀細(xì)胞的損傷［33］。該項(xiàng)研究中最值得注意的是，刺激P2YR并未導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放鈣依賴性的谷氨酸，與此同時(shí)，敲除IP3R2基因還會(huì)加劇腦損傷［33］。可見，腦缺血會(huì)影響星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，而星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含有多種Ca2+作用靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)由于其所處的空間位置以及周圍Ca2+濃度不同，被激活后出現(xiàn)加劇或減輕腦損傷的作用，這也是IP3介導(dǎo)的鈣釋放在腦卒中的疾病進(jìn)程中擁有雙重作用的主要原因。

在缺血性腦卒中急性期，腦組織中凝血酶原的合成增加，產(chǎn)生的凝血酶激活星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的蛋白酶激活受體（protease-activated receptor， PAR），PAR 通過G 蛋白偶聯(lián)受體激活PLC，進(jìn)而誘發(fā)IP3 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的Ca2+釋放；與此同時(shí)，凝血酶還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)局部STIM1 的重組，觸發(fā)鈣庫操縱性鈣內(nèi)流（store-operated Ca2+entry， SOCE），上述兩種方式使星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度成倍增加，最終加劇腦損傷［34-35］。不僅腦組織自身產(chǎn)生的凝血酶會(huì)對(duì)腦卒中的存活產(chǎn)生不利影響，缺血性腦卒中還會(huì)造成血腦屏障破壞，導(dǎo)致血漿中的凝血酶原滲漏到腦實(shí)質(zhì)，并裂解成凝血酶，凝血酶誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的TRPC3 表達(dá)，啟動(dòng)SOCE 機(jī)制，胞內(nèi)大量的Ca2+導(dǎo)致嚴(yán)重的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生癥，進(jìn)而造成腦卒中神經(jīng)功能損傷的不良預(yù)后［36］。不僅如此，星形膠質(zhì)細(xì)胞上TRPV 家族亦參與了腦卒中的進(jìn)展，TRPV1 通過非受體絡(luò)氨酸炎癥信號(hào)通路誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，刺激白細(xì)胞介素1β 等炎癥子的分泌，導(dǎo)致腦卒中后炎癥持續(xù)發(fā)展［37］。

此外，缺血性腦損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)血紅素加氧酶1/一氧化碳（carbon oxide， CO）通路，CO 通過增加L 型鈣通道介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流，并同時(shí)增強(qiáng)低氧誘導(dǎo)因子依賴性血管內(nèi)皮生長因子（vascular endo‐thelial growth factor， VEGF）的啟動(dòng)子活性，進(jìn)一步誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)VEGF 的表達(dá)，以此維持和修復(fù)神經(jīng)血管耦合功能，為損傷區(qū)域提供氧氣和營養(yǎng)［38］。同時(shí)，在缺血過程中激活神經(jīng)元上的TRPC6 可防止神經(jīng)元死亡，而阻斷TRPC6 則會(huì)增加其對(duì)缺血的敏感性［39］，不利于神經(jīng)元的存活。綜上所述，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的各種Ca2+通道介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流在腦卒中進(jìn)展的作用不僅是加劇腦損傷，還在各方面對(duì)神經(jīng)元提供保護(hù)作用，這也提示研究在治療腦卒中的過程中準(zhǔn)確使用特異性Ca2+通道阻滯劑是有價(jià)值的。然而，腦卒中這些Ca2+通道被激活的具體時(shí)間點(diǎn)以及不同Ca2+通道相互之間的聯(lián)系，還需要進(jìn)一步探索，以此實(shí)現(xiàn)對(duì)腦卒中后Ca2+通道進(jìn)行更精確地調(diào)控以減少其對(duì)腦組織的損傷。

3.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高方式和星形膠質(zhì)細(xì)胞類似，但對(duì)機(jī)體的調(diào)控作用區(qū)別很大。蒂莫西綜合征（Timothy syndrome， TS）是一種由于編碼Cav1.2 通道的基因突變致使細(xì)胞Ca2+過度內(nèi)流而導(dǎo)致多器官結(jié)構(gòu)和功能障礙的疾病。Cheli等［40］利用TS 小鼠研究L 型Ca2+通道在腦中的作用，從TS 小鼠皮質(zhì)分離的OPC 檢測(cè)到更多的L 型Ca2+內(nèi)流，同時(shí)證明了這種Ca2+內(nèi)流可促進(jìn)OPC 的發(fā)育，加快少突膠質(zhì)細(xì)胞的形成與成熟，并且借助鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ促進(jìn)髓鞘的形成。

研究表明小腦白質(zhì)缺血引起的鈉泵抑制和谷氨酸釋放會(huì)誘發(fā)代謝變化，從而造成少突膠質(zhì)細(xì)胞酸化，激活氫離子門控的TRP 通道，Ca2+通過該通道進(jìn)入少突膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致髓鞘損傷［41］。在腦組織急性缺血時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)軸突大量釋放谷氨酸，從而過度激活NMDAR 介導(dǎo)的髓鞘細(xì)胞毒性作用［42］。除此以外，研究證實(shí)Ca2+升高對(duì)于髓鞘也有正向作用，其作用涉及驅(qū)動(dòng)髓鞘的延長，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的生長和髓鞘蛋白的組裝，然而，低于一定Ca2+瞬變速率或者高鈣負(fù)荷的長時(shí)程Ca2+爆發(fā)則會(huì)導(dǎo)致髓鞘縮短［43］。

3.3 小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦的免疫活性細(xì)胞擁有多種表型，并能夠表達(dá)多種受體，這樣有助于小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)不同的機(jī)體環(huán)境變化信息做出特異性的反應(yīng)。在生理過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行免疫監(jiān)視，調(diào)控突觸的形成與修剪；而病理情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過釋放多種細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)或者進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)［44-45］，而小膠質(zhì)細(xì)胞中的Ca2+信號(hào)在很大程度上控制著這些不同的功能。

腦卒中所致的腦皮層擴(kuò)散性抑制能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，并且隨著卒中時(shí)間增加，小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+活動(dòng)更為活躍［46］。在急性期，細(xì)胞表面嘌呤能受體和SOCE 機(jī)制共同介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而刺激NMDAR 介導(dǎo)的Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元，使離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)進(jìn)一步放大，增加梗死面積［46-47］。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞上的嘌呤能受體還可以啟動(dòng)P2YR-IP3通路，促使小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間形成嘌呤能連接，這些連接能夠有效避免過量的Ca2+流入病灶區(qū)神經(jīng)元內(nèi)［48］。然而，隨著缺血時(shí)間延長，IP3 介導(dǎo)的鈣庫耗盡，會(huì)激活SOCC，使細(xì)胞外Ca2+大量內(nèi)流，這種延遲的Ca2+內(nèi)流影響了一系列信號(hào)通路，例如鈣調(diào)磷酸酶通路，該通路參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中的基因表達(dá)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的持續(xù)產(chǎn)生，使小膠質(zhì)細(xì)胞的作用從神經(jīng)保護(hù)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)毒性［47］。

4 結(jié)論與展望

膠質(zhì)細(xì)胞中鈣信號(hào)增加不僅有加劇腦損傷的作用，亦有保護(hù)腦組織的作用，這可能與膠質(zhì)細(xì)胞上鈣受體亞型、鈣信號(hào)作用靶點(diǎn)以及腦卒中的時(shí)間進(jìn)程等因素有關(guān)。神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和OPC 都易受缺血性休克的影響，而星形膠質(zhì)細(xì)胞在卒中后有更強(qiáng)的適應(yīng)和恢復(fù)能力，一方面它可以有效對(duì)抗谷氨酸興奮性毒性；另一方面星形膠質(zhì)細(xì)胞可以清除活性氧，此外，在氧氣和葡萄糖缺乏的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞也能為神經(jīng)元提供能量，并增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞及其周圍神經(jīng)元的抵抗力［49］。然而，當(dāng)腦組織嚴(yán)重?fù)p傷或缺血時(shí)間過長時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞由于胞內(nèi)Ca2+濃度異常增高，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元胞外谷氨酸的主要來源；梗死區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞中也會(huì)產(chǎn)生異常Ca2+波，進(jìn)一步引發(fā)缺血病灶以外的區(qū)域釋放谷氨酸，從而促進(jìn)梗死面積的擴(kuò)展［30-31］。這些研究證據(jù)提示了膠質(zhì)細(xì)胞鈣信號(hào)相關(guān)通路有望成為腦卒中治療的潛在靶點(diǎn)。

目前，各國學(xué)者進(jìn)行了大量Ca2+通道阻滯劑對(duì)缺血性卒中作用的臨床研究，觀察到L 型Ca2+通道阻滯劑能有效緩解神經(jīng)功能障礙，阻止早期較小的腦梗塞區(qū)域的擴(kuò)大［50］。然而，也有臨床試驗(yàn)結(jié)果表明Ca2+通道阻滯劑對(duì)于腦卒中患者的疾病結(jié)局沒有明顯影響［51］。因此，還需要更多臨床前實(shí)驗(yàn)對(duì)缺血性腦卒中Ca2+信號(hào)機(jī)制進(jìn)行更加詳細(xì)的研究，以詳盡闡明膠質(zhì)細(xì)胞Ca2+信號(hào)在缺血性腦卒中疾病進(jìn)程中的作用以及能夠靶向性控制信號(hào)通路中的受體，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于Ca2+信號(hào)更精準(zhǔn)的調(diào)控，以此為缺血性腦卒中治療提供新選擇。