胰島β細胞去分化與2型糖尿病*

張茂森， 張 海， 章衛平

（海軍軍醫大學病理生理學教研室，上海 200433）

最新的流行病學數據顯示，截止2018 年，我國糖尿病患病率已上升至12.4%，在非傳染性疾病中僅次于心血管疾病和腫瘤，是嚴重威脅我國人民健康的常見病、多發病［1］，其中絕大多數為2 型糖尿病（type 2 diabetes， T2D）。胰島β 細胞數量減少與胰島素分泌功能障礙是T2D 的病理生理學基礎之一。以往認為，β 細胞減少與細胞凋亡相關，近十年的研究發現β 細胞去分化是T2D 進程中β 細胞衰竭的主要原因。本文就β 細胞去分化的特征、原因和機制等最新研究進展做一綜述，為更深入地了解T2D 的發病機制和干預方法提供參考。

1 β細胞分化發育與去分化

1.1 β細胞分化發育的轉錄調控 胰島存在多種內分泌細胞，包括α 細胞、β 細胞、δ 細胞和PP 細胞等，它們分別產生和分泌胰高血糖素、胰島素、生長抑素和胰多肽等，共同調節機體的血糖穩態［2］。目前對β細胞分化發育的認識主要來自于嚙齒類動物的實驗研究。研究表明在一系列轉錄因子的調控下，內分泌祖細胞分化發育成為內分泌前體細胞，最終發育為成熟的β細胞［3］。

在內分泌祖細胞分化發育階段，胰十二指腸同源盒基因（pancreatic and duodenal homeobox 1，Pdx1）、胰腺特異轉錄因子1a（pancreas-specific tran‐scription factor 1a， Ptf1a）和性別決定區Y 框蛋白9（sex determining region Y-box 9， Sox9）等轉錄因子開始表達并發揮了重要的調控作用［3］。其中Pdx1 可促進胰腺的早期發育，且可促進祖細胞向內分泌前體細胞分化，β 細胞敲除Pdx1可造成小鼠胚胎腺泡和β 細胞的分化障礙，導致胰腺發育不全［4］。同樣的，Sox9 也參與胰腺早期內分泌祖細胞的增殖與分化，是胰腺內分泌發育過程調控網絡中的多潛能因子。敲除小鼠β 細胞Sox9基因發現胰腺早期發育障礙［5］。Ptf1a的表達在Pdx1和Sox9之后，且Ptf1a的正常表達受Pdx1 和Sox9 的協同調控。Ptf1a基因敲除后可導致小鼠胰腺發育不全，且分化方向由胰腺祖細胞向十二指腸譜系發育［6］。

在內分泌前體細胞分化階段，主要以Pdx1、神經元 素3（neurogenin 3， Ngn3）、配對盒轉錄因子4（paired box 4， Pax4）和叉頭盒蛋白O1（forkhead box O1， FoxO1）等轉錄因子發揮了重要的作用，此階段內分泌前體細胞具有分化為各類內分泌細胞的潛能［3］。其中Ngn3是胰腺祖細胞向內分泌前體細胞轉化所必需的激活因子，胰腺內分泌細胞的發育均需要Ngn3 的調控［7］。而Pax4 是β 細胞和δ 細胞的發育及胰島素產生所必需的轉錄因子。缺乏Pax4的小鼠胚胎胰腺不能分化出β 細胞［8］。FoxO1 可以與Notch 信號相互作用調控分化關鍵轉錄因子Ngn3 的表達，從而調節胰腺內分泌細胞的分化［9］。

在最后發育成熟階段，β 細胞主要以Pdx1、MafA（musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A）、Nkx6.1（NK6 homeobox 1）、NeuroD（neurogenic dif‐ferentiation）和Ins等基因的表達為特征［3］。研究表明，MafA 不僅是胰島素生物合成和葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion， GSIS）的關鍵調節因子，而且對于維持β 細胞的成熟表型也是必不可少，MafA缺失的小鼠胰腺中β 細胞關鍵的特征性基因（如Ins1、Pdx1和NeuroD等）表達下調，小鼠胰島素合成障礙、糖耐量受損且胰島形態異常［10］。在Nkx6.1 的調控下Pdx1 與Ngn3 雙陽性的前體細胞可轉化為胰島β 細胞。Nkx6.1基因敲除小鼠胰腺中未發現成熟的β 細胞［11］。NeuroD 是參與內分泌細胞譜系發育的堿性環-螺旋（basic loop-helix）轉錄因子，并可以啟動Ins基因的表達，在小鼠β 細胞敲除NeuroD后，小鼠出現胰島素合成障礙和糖耐量受損［12］。

綜上，Pdx1、Sox9、Ptf1a、Ngn3、Nkx6.1、MafA、NeuroD 等轉錄因子不僅在β 細胞的發育、分化成熟方面發揮作用，而且在維持β 細胞的特征和功能上也發揮重要作用（圖1）。有研究表明，嚙齒類動物和人類的內分泌細胞發育過程大體一致，個別發育階段轉錄因子的表達僅有小部分不同。如在嚙齒動物中，β 細胞分化成熟過程中，有MafB 到MafA 表達的變化，而在人類成熟的β細胞中保持MafB表達［13］。

Figure 1. Schematic diagram of islet β cell diffetentiation and development. Pdx1： pancreatic and duodenal homeobox 1； Ptf1a：pancreas-specific transcription factor 1a； Sox9： sex determining region Y-box 9； Ngn3： neurogenin 3； Pax4： paired box 4； FoxO1： forkhead box O1； MafA： musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A； Nkx6.1： NK6 homeobox 1；NeuroD： neurogenic differentiation.圖1 胰島β細胞分化發育示意圖

1.2 β 細胞去分化的特征性變化 2012 年，哥倫比亞大學Accili 實驗室利用細胞譜系示蹤技術，在β 細胞特異性敲除FoxO1的糖尿病小鼠中發現β 細胞去分化的現象，首次提出并證實該模型小鼠中成熟β細胞數目減少的主要原因是β 細胞去分化而非細胞凋亡［14］，隨后在T2D 病人的胰島中檢測到β 細胞去分化［15］。Amo-Shiinoki 等［16］在T2D 患者中發現β 細胞數量減少，但β 細胞的凋亡率相對較低，同時觀察到β 細胞分化表型發生了變化，主要為內分泌祖細胞標志物表達上調，提示β 細胞去分化為無胰島素分泌功能的內分泌祖細胞。Dai 等［17］也發現慢性高血糖、高血脂和外周胰島素抵抗并未導致移植后的β細胞發生凋亡，而是主要通過下調β 細胞的特征性轉錄因子、葡萄糖代謝基因和蛋白質分泌相關基因的表達，使其發生去分化。同時，內分泌祖細胞標志物及β細胞中禁止表達的基因（forbidden genes）表達上調，從而損害β細胞分泌胰島素的功能和減少β細胞數量。

近年來的研究表明，成熟的β 細胞特性不穩定，在一定的病理生理條件下（如高血糖、高血脂）β細胞會不同程度地失去其分化的表型和細胞特性發生去分化［14，17］。β細胞特性的維持受許多因素的調節，包括轉錄因子和染色質修飾［18］。β 細胞去分化是指分化成熟的β 細胞轉化為祖細胞樣細胞或轉分化為非β 細胞，如α 細胞、δ 細胞和PP 細胞。β 細胞去分化的主要特征包括：（1）β 細胞富集基因（β cell-en‐riched genes）表達下調，包括編碼β 細胞特征和功能的轉錄因子、葡萄糖代謝相關、胰島素合成、加工和分泌相關蛋白的基因；（2）內分泌祖細胞特征性相關基因表達上調；（3）β 細胞禁止基因（β cell-forbidden genes）表達上調。

目前的研究認為，β細胞去分化為無胰島素分泌功能的內分泌祖細胞樣細胞是導致T2D 患者β 細胞功能障礙的主要病理因素，是影響T2D 發生發展的關鍵環節［14］。因此，了解β 細胞去分化的原因和機制，可望為T2D 的預防和治療提供新的策略和干預靶點。

2 β細胞去分化的原因

T2D 主要受遺傳（如基因突變）和環境（如飲食）等多因素的影響。在對T2D 患者進行全基因組關聯研究中分析發現，在東亞和美洲原住民人群中涉及溶質載體家族16 成員11（solute carrier family 16 member 11，SLC16A11）基因的突變以及在格陵蘭島因紐特人群中涉及TBC1 域家族成員446（Tre-2/BUB2/cdc1 domain family 446，TBC1D446）基因的突變可增加患T2D 的風險［19］。其中SLC16A11基因突變導致肝臟中SLC16A11的mRNA 表達水平降低，使肝細胞表面轉運蛋白水平降低，導致脂肪酸堆積和脂質代謝紊亂進而引發T2D［20］。TBC1D446 參與肌肉骨骼肌細胞葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4， Glut4）在細胞內的轉位過程，可調節胰島素刺激的骨骼肌細胞葡萄糖轉運，其突變可引起Glut4 轉位異常導致骨骼肌細胞葡萄糖轉運能力下降，葡萄糖的攝取減少使葡萄糖的代謝障礙導致血糖升高從而引發T2D，這些關鍵基因位點發生突變會使會使體內糖脂代謝發生障礙進而導致T2D［21］。對來自15名糖尿病和15 名非糖尿病器官捐贈者的胰島分析發現，糖尿病患者β 細胞特征性轉錄因子（如NKX6.1）表達下調，而內分泌譜系標志物（如FoxO1）和內分泌祖細胞標志物［如乙醛脫氫酶1 家族成員A3（alde‐hyde dehydrogenase 1 family member A3， Aldh1a3）］表達上調，提示在T2D 患者中β 細胞發生了去分化［15］。

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動物模型研究發現，在小鼠β 細胞中特異性敲除FoxO1，并不會導致β 細胞死亡，但β 細胞關鍵的特征性基因（如Pdx1、MafA和Nkx6.1等）表達下調，內分泌前體細胞標志物［如Ngn3、NeuroD1 和八聚體結合轉錄因子4（octamer-binding transcription factor 4， Oct4）等］表達增加，提示β 細胞發生去分化［14］。Dobosz 等［22］發現，小鼠β 細胞特異性敲除硬脂酰輔酶A 脫飽和酶1（stearoyl-coenzyme A desaturase 1，Scd1）基因后，胰島的形態結構被破壞且β 細胞特征性基因Pdx1、Nkx6.1和MafA下調，β 細胞內分泌祖細胞標志物如Sox9 表達上調，提示β 細胞發生去分化。Sakano 等［23］在小鼠β 細胞中特異性敲除囊泡單胺轉運蛋白2（vesicular monoamine transporter 2，Vmat2），發現β 細胞中的特征性基因（包括Ins1、Ins2、Glut2、Pdx1、Nkx6.1和MafA）表達下調，β 細胞內分泌祖細胞標志物（如Aldh1a3）的表達上調，表明β細胞發生去分化。綜上，人群和模式動物中的研究表明，β細胞基因功能障礙可能引起去分化。

現代社會飲食中糖和脂肪的含量激增，也是T2D 發生發展的重要病因。短期的高血糖和高血脂會刺激胰島素的合成和釋放，而機體長期暴露于高血糖和高血脂條件下會產生糖毒性和脂毒性，糖脂毒性可以導致氧化應激、內質網應激和炎性細胞因子釋放等來觸發β細胞去分化，β細胞特征性轉錄因子包括MafA和Pdx1表達下調，導致胰島素合成和分泌障礙，從而損害胰島β 細胞功能，加快T2D 的發生發展［24］。在糖尿病患者胰島中發現，在持續的高濃度葡萄糖刺激下β 細胞特征性轉錄因子（如Pdx1 和Nkx6.1等）表達下調，而內分泌祖細胞標志物（如Al‐dh1a3）表達上調提示β 細胞發生去分化［15］。有研究表明，對db/db糖尿病模型小鼠進行長期熱量限制的干預使其保持正常血糖水平，可使其β 細胞特征性的轉錄因子（如Pdx1、Glut2、MafA 和Nkx6.1）的表達上調，提示限制熱量攝入可以阻止β細胞去分化［25］。

在體外實驗中，Neelankal 等［26］利用高糖培養基（22.5 mmol/L 葡萄糖）培養小鼠胰島β 細胞株Min6，培養4 d 后分析發現β 細胞特征性的轉錄因子（如Pdx1 和MafA）表達下調，而內分泌祖細胞標志物（如Ngn3）表達上調，提示β 細胞發生去分化，但沒有觀察到大量β 細胞死亡。Kj?rholt 等［27］利用25 mmol/L葡萄糖刺激分離的db/db小鼠胰島，β 細胞成熟和功能相關基因（如Nkx6.1、NeuroD、Pdx1和Pax6）的表達下調，提示β 細胞發生去分化。以上均表明高糖是胰島β細胞去分化的重要原因，這也是糖毒性對β細胞的病理作用。

脂毒性也可以引起β 細胞去分化和功能障礙。小鼠喂養高脂飲食13周后胰島β細胞的胰島素分泌功能障礙，內分泌祖細胞標志物Aldh1a3 的表達上調，提示β 細胞發生去分化［28］。Hagman 等［29］將大鼠的胰島細胞分離培養并給予24.48 mmol/L 棕櫚酸刺激5 h 發現，在高脂刺激下β 細胞特征性轉錄因子（如Pdx1、MafA 等）表達下調，提示β 細胞發生去分化。Staaf 等［30］分離人胰島進行體外培養并給予3.0 mmol/L 棕櫚酸刺激（產生脂毒性），分析發現棕櫚酸刺激后胰島β 細胞分泌胰島素功能缺失；同時對肥胖人群和瘦弱人群進行空腹棕櫚酸水平檢測，發現肥胖受試者的棕櫚酸平均水平更高。T2D 患者在減肥手術后的短期和中期可顯著改善體重、血糖控制、血脂和β 細胞功能，這表明在消除高脂血癥后，β 細胞功能恢復［31］。以上均表明高脂是胰島β 細胞去分化的重要原因，這也是脂毒性對β細胞的病理作用。

綜上所述，遺傳因素（如基因突變）和環境（如飲食）因素都可使β 細胞發生去分化，促進T2D 的疾病進展。因此，進一步了解β 細胞去分化的機制，可以為初期干預β 細胞去分化或者誘導去分化細胞再分化以恢復β 細胞的功能提供方向，為臨床治療糖尿病提供新的思路。

3 β細胞去分化的機制

3.1 氧化應激 β 細胞分泌胰島素需要ATP 的參與，ATP 主要來自葡萄糖代謝，其代謝過程容易產生大量的活性氧（reactive oxygen species， ROS）。細胞代謝產生ROS ［如NADPH 氧化酶（NADPH oxidase，NOX）、過氧亞硝基陰離子（peroxynitrite， ONOO?）等］，可在不同的亞細胞位置（如線粒體、內質網等）堆積［32］。對T2D 患者和糖尿病小鼠模型的胰島研究發現，β細胞中高水平的葡萄糖代謝在線粒體中產生大量的ROS［33］。由于β 細胞中抗氧化酶水平較低且對ROS 特別敏感，使其容易因ROS 堆積導致氧化應激，從而損傷β 細胞功能［32］。長鏈游離脂肪酸（主要是棕櫚酸）可在β 細胞氧化過程中產生過氧化氫［34］。由于β 細胞缺乏過氧化氫酶，過氧化氫的堆積可導致氧化應激。Leenders 等［32］在體外實驗中用過氧化氫處理來自非糖尿病患者的原代胰島細胞，導致活性氧的積累以誘發氧化應激，導致β 細胞特征性的轉錄因子包括MafA和Pdx1表達下調，而內分泌祖細胞標志物Sox9 的表達上調，提示在氧化應激條件下β 細胞發生去分化，β 細胞葡萄糖刺激的胰島素分泌能力受損。將Ins1 細胞分別用高糖和含有棕櫚酸的培養基培養以模擬糖毒性和脂毒性的刺激作用，ROS 的產生顯著增加，并通過下調MafA 的表達影響胰島素的合成從而減少胰島素的分泌［35］。

此外，β 細胞的氧化應激還可以激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）通路，從而降低FoxO1 的磷酸化水平，進而抑制轉錄因子Pdx1的表達，使β細胞發生去分化導致功能障礙［36］。Latif等［37］在T2D 大鼠模型中發現，通過飲食或飲水補充多酚類的抗氧化劑可以增強β 細胞的氧自由基清除能力減少氧化應激，與患病組的β 細胞相比，補充抗氧化劑組的β 細胞特征性基因（如Pdx1、Ins1、Ngn3、Glut等）表達上調，從而促進β 細胞合成和分泌胰島素。綜上，氧化應激是β 細胞發生去分化的重要機制，安全有效的抗氧化劑可以為治療T2D 提供新的選擇。

3.2 炎癥 研究發現T2D 患者胰島的病理特征是免疫細胞、促炎細胞因子、趨化因子、細胞凋亡和淀粉樣蛋白等大量沉積導致纖維化，這是胰腺β 細胞功能障礙重要原因之一［38-39］。其中促炎癥細胞因子［如白細胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）、IL-6 和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）］已被證明可促進人和小鼠胰島β 細胞的去分化。Wang等［40］利用非糖尿病胰腺導管腺癌患者的胰島證明，在腫瘤微環境中無論是局部原位炎癥還是腫瘤釋放的體液細胞因子，均會導致β 細胞胰島素分泌功能障礙，且內分泌祖細胞標志物Aldh1a3 的表達上調，表明僅炎癥這一因素就可直接誘導β 細胞去分化。將小鼠胰島暴露于非細胞毒性濃度的IL-1β 中，β 細胞特征基因（如MafA）的表達降低。去除IL-1β 后，β細胞特征基因恢復到刺激前的水平，β細胞功能恢復正常，表明炎性細胞因子刺激可導致β 細胞發生去分化［41］。Oshima 等［42］利用人β 細胞系EndoC-β H1模擬腸道感染中炎癥因子對β 細胞的作用，發現炎癥因子可使β 細胞特征性轉錄因子（如Pdx1 和Nkx6.1 等）表達下調，而內分泌祖細胞標志物（如Sox9）表達上調，從而提示β 細胞發生去分化。在此過程中NF-κB 通路的激活可能是β 細胞去分化的重要驅動力。Demine等［43］將誘導性多能干細胞誘導的β 細胞使用1 000 U/mL 的干擾素γ 和50 U/mL 的IL-1β 處理24 或48 h 后分析，發現β 細胞特征性轉錄因子（如Nkx2.2）表達下調，提示在炎癥因子可使體外誘導分化的β 細胞發生去分化。目前對于炎癥誘導β細胞去分化的機制尚不清楚，需要進一步的研究明確其機制，為治療T2D提供新的干預方向。

在T2D 發生時，大量的內質網應激原持續刺激，如高血糖、高脂血癥、低氧和促炎細胞因子（如TNFα、IL-1 等）會導致β 細胞分泌胰島素功能障礙，同時發現β 細胞特征性轉錄因子（如Pdx1、MafA 和FoxO1）表達下調，而內分泌祖細胞標志物（如Ngn3和Oct4）表達上調，提示β 細胞發生去分化［45］。在內質網穩態即將失衡時，細胞會啟動未折疊蛋白反應（unfolded protein response， UPR）作為細胞的一種保護性機制，UPR 可通過減少錯誤蛋白質的折疊來恢復內質網動態平衡［46］。內質網應激時UPR對于維持β 細胞的分化表型非常重要，UPR 的破壞可以導致β細胞特征性轉錄因子MafA 表達下調，使β 細胞發生去分化促進T2D 的進展［47］。許多因素如基因突變、細胞因子、感染、過量營養、胰島淀粉樣多肽和胰島素抵抗等可以破壞胰腺β 細胞中UPR 平衡，從而觸發內質網應激，最終導致β 細胞功能障礙［46］。總之，內質網應激可能是β細胞去分化的機制之一。

3.4 微小RNA（microRNA， miRNA， miR）和長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA， lncRNA） miRNA是一種內源性非編碼小RNA，長19 到24 個核苷酸，通過與mRNA 的3′端非翻譯區（untranslated region，UTR）特異性結合來介導RNA 沉默。目前報道多個miRNA 參與β 細胞的發育和功能成熟，如miR-204、miR-375、miR-7、miR-483 和miR-184、miR-200s 和miR-30s等。研究發現miR-204在人胰島β細胞中可以直接下調胰腺β 細胞特征基因（如MafB）的表達，導致β 細胞發生去分化，胰島素合成和分泌功能障礙［48］。在Min6細胞和原代胰島中過表達miR-204可導致MafA、Pdx1 和NeuroD1 等β 細胞特征性轉錄因子表達下調，β細胞發生去分化［49］。Yongblah等［50］發現在小鼠胰島中過表達miR-7 可以下調β 細胞特征性基因（如Pdx1、Pax6、Nkx6.1、NeuroD1和MafA）的表達，導致β 細胞發生去分化和胰島素分泌功能受損。

目前發現胰腺β 細胞表達1 000 多個lncRNA。lncRNA 可以通過調節轉錄、控制mRNA 的降解來影響β 細胞胰島素的產生和分泌、葡萄糖敏感性［51］。研究發現，β 細胞特異的lncRNA［如Pdx1 基因座上游轉錄物（Pdx1 locus upstream transcript， Pluto）、牛磺酸上調基因1（taurine up-regulated gene 1， Tug1）和母系表達基因3（maternally expressed gene 3， Meg3）等］缺陷會導致類糖尿病［52］。其中Akerman 等［53］發現Pluto 通過增強Pdx1啟動子與其增強子簇之間的結合來促進Pdx1 表達，提示Pluto 在預防β 細胞去分化中發揮積極的作用。在體外Min6 細胞干擾Tug1和小鼠β 細胞Tug1敲除模型中發現β 細胞特征性基因（如Pdx1、NeuroD1和MafA）表達下調，提示Tug1與β 細胞去分化緊 密 相關［54］。在Min6 細胞干擾Meg3和小鼠β 細胞Meg3敲除模型中，發現胰島素合成和分泌受損且Pdx1 和MafA 的表達降低，提示Meg3 可抑制β 細胞去分化［55］。miRNA 和lncRNA 在β細胞正常發育分化中發揮重要的作用，在T2D的發生發展中與β 細胞去分化的關系還需進一步的研究。

3.5 染色質修飾 染色質修飾包括DNA 甲基化、組蛋白修飾等。在T2D 的發生發展中，染色質修飾可影響β 細胞特性的維持。含SET 結構域的組蛋白甲基轉移酶7/9（SET domain containing 7/9， SET7/9）參與組蛋白甲基化修飾。Mirmira 等［56］發現，Set7/9使Pdx1發生甲基化并增強其轉錄活性，在小鼠β 細胞中特異性敲除SET7/9后，Pdx1 表達水平下調，小鼠葡萄糖耐量和GSIS 功能受損。一項胰島全基因組測序研究發現，T2D 患者胰島的甲基化水平增加，且與對照者相比有25 820 個甲基化差異的區域（如Pdx1），提示胰島細胞基因組DNA 甲基化失調可能與T2D發生發展相關［57］。

綜上，β細胞去分化的機制與氧化應激、炎癥、內質網應激、miRNA、lncRNA 和染色質修飾等相關。深入研究β 細胞去分化的關鍵環節和關鍵因子，可實現干預β 細胞的去分化，重建β 細胞功能為2 型糖尿病的防治提供新思路（圖2）。

Figure 2. Schematic diagram of mechanisms of islet β cell dediffetentiation. NOX： NADPH oxidase； ONOO?： peroxynitrite； IL： in‐terleukin； TNF-α： tumor necrosis factor-α； ER： endoplasmic reticulum； UPR： unfolded protein response； miRNA： mi‐croRNA； lncRNA： long noncoding RNA； Pluto： Pdx1 locus upstream transcript； Tug1： taurine up-regulated gene 1.圖2 胰島β細胞去分化機制示意圖

4 β細胞去分化的干預策略

現有的研究已證實，在去除高血糖和高脂血癥等代謝刺激后β 細胞特征性的轉錄因子如Pdx1、Ma‐fA 和Nkx6.1 表達上調；同時如Aldh1a3、Ngn3、Sox9、NeuroD1和Oct4等胰腺祖細胞標志物表達下調，β 細胞分泌胰島素的功能恢復，提示β 細胞去分化存在可逆性［58］。

有研究表明，減重、長期的飲食限制以及外科減肥手術等都可通過延緩β 細胞的去分化進而減輕T2D 患者的病情［25，31］。在干預β 細胞去分化方面，Son 等［59］發現，給db/db小鼠、飲食誘導的糖尿病小鼠或T2D 患者胰島應用Aldh1a3 選擇性抑制劑Kotx1，可以增加β 細胞胰島素分泌并改善葡萄糖耐量，逆轉β 細胞的去分化，這表明Aldh1a3 可能成為治療T2D 的潛在治療靶點。Zhang 等［60］發現，可以通過補充抗氧化劑谷胱甘肽逆轉β 細胞去分化和衰竭，使已經下調的β 細胞特征性的轉錄因子包括Pdx1 和MafA 恢復表達，谷胱甘肽作為抗氧化劑可以預防長期血糖波動誘導的β 細胞胰島素分泌功能障礙。目前在嚙齒類動物和T2D 患者的研究中表明，通過緩解代謝刺激（如降低血糖或血脂水平）或干預β 細胞去分化可以延緩T2D 的發生發展或逆轉T2D 模型鼠的疾病狀態。未來需要進一步研究干預β 細胞去分化的措施，如減輕內質網應激、氧化應激和炎癥等，延緩或逆轉T2D中β細胞的去分化和功能喪失。

5 展望

胰島β 細胞去分化導致的β 細胞功能障礙是T2D 發生發展的重要病理生理基礎。深入闡明β 細胞去分化的原因及其病理機制，尋找延緩或逆轉β細胞去分化的干預靶點及有效方法，是當前T2D 轉化研究領域的前沿熱點，其突破性進展可望對糖尿病的防治產生積極影響。