血清淀粉樣蛋白A在病毒性肺炎的嚴重程度及預后中的應用價值

熊雪芳，鐘瑩，孫德彬

溫州醫科大學附屬第五醫院（麗水市中心醫院） 呼吸與危重癥醫學科，浙江 麗水 323300

呼吸道感染是影響全球數百萬人的一種疾病，對許多人特別是兒童和老年人構成威脅。導致呼吸道感染的致病微生物中6%～61%是病毒。呼吸道病毒引起鼻塞、咳嗽、喉嚨痛和發燒等一些常見的臨床癥狀，也可能表現出更具體的臨床表現，如細支氣管炎、肺炎等[1]。其中我國成人社區獲得性肺炎患者中病毒檢出率為15.O%～34.9%[2]。此外，20年前暴發的傳染性非典型肺炎以及2019年底暴發并在全世界大流行的新型冠狀病毒肺炎，更是嚴重威脅全球人類的健康狀況和生活質量。由于人群對呼吸道病毒普遍易感，且病毒有易發生變異而產生耐藥性及嚴格的細胞內寄生等生物特性，給臨床早期診治帶來了一定困難[3]。臨床上常用的奧司他韋、阿比多爾、扎那米韋等抗病毒藥物已證實對多數患者有效，但實際上仍發現有部分患者會很快進展為重癥肺炎[4]。且很難在發病早期就準確篩查出發展為重癥的高危患者[5]。因此盡早對病毒性肺炎進行嚴重程度及預后評估具有重要的臨床意義，實驗室檢查指標是必不可少的依據。

血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A, SAA）是急性期反應期間大量分泌產生的主要急性期蛋白（acute phase proteins, APP），正常情況下在人體血漿中的含量極少，而感染、炎癥等病因能夠激發機體內部產生各種炎癥因子，SAA在這些因子的調控下4～6 h內即可迅速升高約1 000倍[6]。隨著人們對SAA的認識逐漸加深，SAA作為一種主要的APP，在感染性疾病中的地位逐漸上升。國內外已有多個臨床研究證實SAA在感染性疾病中的診斷及疾病嚴重程度的評估中有一定的價值[7-9]。本研究回顧性分析2022年12月至2023年6月麗水市中心醫院呼吸科、重癥醫學科收治的250例病毒性肺炎確診患者多項炎性指標，為病毒性肺炎嚴重程度及預后評估提供理論依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022年12至2023年6月麗水市中心醫院呼吸科、重癥醫學科收治的250例病毒性肺炎確診患者，其中男171例，年齡17～98歲，女79例，年齡35～97歲。納入標準：年齡≥16歲；病毒性肺炎診斷參考美國胸科協會社區獲得性肺炎診治指南[10]及病毒性肺炎相關文獻[11]；病例信息完整。排除標準：住院時間＜24 h，其他醫院轉入的患者。根據重癥肺炎診斷標準將患者分為非重癥組（80例）和重癥組（170例），重癥肺炎的診斷標準依據中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療基層指南（2018年版）[2]中制定的診斷標準：符合下列1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為重癥肺炎。主要標準：①需要氣管插管行機械通氣治療；②膿毒癥休克經積極液體復蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標準：①呼吸頻率≥30次/min；②氧合指數≤250 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）；③多肺葉浸潤；④意識障礙和（或）定向障礙；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥收縮壓＜90 mmHg需要積極的液體復蘇。根據患者入院后28 d內的生存情況將重癥患者分為兩組：生存組（103例）和非生存組（67例）。本研究通過麗水市中心醫院倫理委員會批準[科研倫審（2023）第（718）號]。

1.2 方法

1.2.1 試劑與儀器 SAA的檢測試劑盒購于寧波普瑞柏生物技術股份有限公司，CRP測定試劑盒購于美國雅培公司，采用全自動生化分析儀C16000（美國雅培公司）檢測。血常規采用全自動血液分析儀XE-2100（日本Sysmex公司）檢測。降鈣素原 （procalcitonin, PCT）采用循環增強熒光分析儀 Pylon core（美國星童公司）檢測。

1.2.2 實驗方法 清晨空腹抽取患者入院24 h內的靜脈血，采用免疫比濁法測定SAA、CRP；流式細胞計數/熒光染色法測定血常規，包括白細胞總數（white blood cell count, WBC）、中性粒細胞比例；循環增強熒光免疫法測定PCT。所有項目的操作嚴格按照儀器和試劑說明書操作規程。

1.3 統計學處理方法

采用Graphpad prism8軟件及SPSS23.0軟件處理，符合正態分布的計量資料用±s表示，兩組比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料采用例數表示，2組間比較采用χ2檢驗。利用ROC曲線評估各項指標在鑒別病毒性肺炎非重癥與重癥的效能以及在預測重癥患者生存結局中的價值。采用多因素Logistic回歸分析篩選危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 非重癥組與重癥組間各指標的比較

重癥組患者的SAA、CRP、PCT水平，白細胞總數，中性粒細胞比例及年齡均顯著高于對照組（P＜0.05），而兩組間性別差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 非重癥組與重癥組間各指標的比較

2.2 各指標識別重癥病毒性肺炎患者的ROC曲線分析

以非重癥組的SAA、CRP、PCT、白細胞總數，中性粒細胞比例、年齡為對照，利用ROC曲線分析各項指標對重癥患者的診斷效能，結果表明：SAA的AUC最大，敏感度最高，特異度偏低；年齡、白細胞總數、中心粒細胞比例的特異度較高，但敏感度較低；SAA的AUC最高，其對識別重癥病毒性肺炎的效能最佳（圖1和表2）。

圖1 各項指標識別重癥病毒性肺炎患者的ROC曲線

表2 各項指標識別重癥病毒性肺炎患者的ROC曲線分析結果

2.3 多因素Logistic回歸分析重癥病毒性肺炎發生的危險因素

以是否發生重癥病毒性肺炎為因變量，以性別、年齡、SAA、CRP、PCT、白細胞總數及中性粒細胞比例為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡≥88.5歲、SAA≥226.05 mg/L、中心粒細胞比例≥88.75%是重癥病毒性肺炎發生的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 重癥病毒性肺炎危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 SAA聯合其他指標識別重癥病毒性肺炎患者的ROC曲線分析

以非重癥組的SAA+CRP、SAA+PCT、SAA+白細胞總數、SAA+中性粒細胞比例為對照，利用ROC曲線分析四種聯合檢測方法對重癥患者的診斷效能，結果表明：聯合檢測SAA+PCT或SAA+白細胞總數的AUC最大，SAA+PCT的敏感度最高，SAA+中心粒細胞比例的特異度最高。各項ROC曲線分析結果表明，對比單測SAA，聯合檢測在敏感度方面無明顯提高，特異度略有提高，可見聯合檢測意義不大（表4）。

表4 聯合SAA與其他指標識別重癥病毒性肺炎患者的ROC曲線參數

2.5 各項指標在重癥病毒性肺炎患者不同生存結局中的比較

非生存組患者SAA、PCT水平明顯高于生存組（P＜0.05）；而兩組間CRP、白細胞總數、中性粒細胞比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 生存組與非生存組各項指標的比較

ROC曲線分析結果表明：SAA、PCT的AUC分別為0.576、0.719，截斷值分別為639.35 mg/L、 0.115 ng/mL，95%CI分別為0.490～0.661、0.642～0.795，SAA的敏感度、特異度為82.1%、43.7%，PCT的敏感度、特異度為88.1%、47.6%（圖2）。

圖2 各項指標在重癥患者不同生存結局中的ROC曲線

3 討論

病毒性肺炎是指由病毒引起的肺泡內氧氣和二氧化碳氣體交換異常，繼發于病毒介導和（或）免疫反應介導的炎癥的一種疾病[12]。1918年發生的全球流感大暴發流行導致5 000多萬人死亡[13]。2019年以來新型冠狀病毒感染大流行也已導致數百萬例病毒性肺炎[14]。可見病毒性肺炎仍然是人類健康的主要威脅。

多數病毒性肺炎患者僅有輕到中度臨床癥狀，并大多可在幾周內恢復，但仍有部分患者會進展為重癥[15]。重癥病毒性肺炎患者病情變化進展迅速，并發癥比較多，可出現急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克甚至多器官功能障礙綜合征[16]。隨著患者進入重癥，預后不良的可能性急劇增加，因此，早期診斷及盡早完善嚴重程度評估和適當治療對于降低病毒性肺炎患者的死亡率至關重要。

病毒性肺炎的疾病嚴重程度和預后因癥狀、影像學表現和疾病進展程度的多樣性而復雜。病情嚴重程度判斷主要依據臨床表現、氧合指數以及影像學表現，未將患者的炎癥狀態納入病情嚴重程度的判斷，可能導致其對發現高死亡風險的患者敏感性高，對低死亡風險的患者識別敏感性低，炎癥標志物則較好地補充了疾病嚴重程度判斷的不足。

SAA是一種非特異性APP，作為一種炎癥標志物，在較微弱的炎癥刺激下即可有快速反應，與CRP相似，已有研究證實SAA水平在多種炎癥性疾病中均有升高[17-19]。據報道呼吸道病毒感染患者通常在感染病毒后36～48 h出現臨床癥狀，SAA水平也逐漸升高，在感染后3～4 d達到峰值。在恢復期，SAA水平持續下降，下降速度比CRP快[20]。這提示SAA是一種預測病毒感染患者疾病嚴重程度的很有前途的生物標志物[21]。

本研究選取了麗水市中心醫院呼吸科、重癥醫學科收治的250例病毒性肺炎確診病例，通過檢測患者的SAA、CRP、PCT和血常規的表達水平，分析比較這些炎癥指標在不同嚴重程度病毒性肺炎患者中及重癥患者不同生存結局中的表達差異，旨在探討SAA在病毒性肺炎的嚴重程度及預后判斷中的價值。

本研究調查了不同嚴重程度病毒性肺炎患者入院24 h內的炎癥相關指標的結果，發現病毒性肺炎患者中，重癥組的SAA水平顯著高于非重癥組，比較各項指標在識別重癥患者的ROC曲線分析發現，AUC從高到低依次為：SAA＞CRP＞中性粒細胞比例＞PCT＞WBC，SAA的AUC為0.869，截斷值為226.05 mg/L， 敏感度及特異度分別為94.1%、63.7%，說明SAA可能是識別病毒性肺炎嚴重程度的可靠指標。另外，本研究進一步發現SAA≥226.05 mg/L是重癥病毒性肺炎發生的危險因素，再次提示SAA水平與重癥病毒性肺炎發生密切相關。

同時本研究還發現重癥組患者的年齡顯著高于非重癥組，說明年齡也是識別重癥患者的一項指標。早在20世紀70年代有學者發現血清SAA濃度與年齡之間存在顯著相關性，然而，近年來更多的學者并不支持這一觀點[22]。

SAA可能通過與纖維蛋白原結合，導致不典型凝血功能障礙，參與病毒感染的發病機制[23]。它還與含載脂蛋白結合，導致高密度脂蛋白的組成和功能發生變化[24]及紅細胞凝集。這些變化共同導致病毒性肺炎患者發生栓塞性和多發性梗死事件[25]。已有研究人員通過多因素Logistic回歸模型分析發現，SAA是重癥病毒性肺炎28 d死亡的獨立危險因素，提示重癥病毒性肺炎患者中，SAA水平越高，預后越差[16]。因此SAA可作為重癥病毒性肺炎的預后標志物。基于此觀點我們將重癥患者根據生存結局分為生存組、非生存組，比較兩組各項指標發現非生存組患者的SAA、PCT水平與生存組患者有統計學差異，ROC曲線顯示AUC分別為0.576、0.719，截斷值分別為639.35 mg/L、0.115 ng/mL，兩項指標均有較高的敏感度，但特異度不高，而CRP、白細胞總數、中心粒細胞在兩組間差異無統計學意義，這可能是由于本研究在分析預后價值中只納入了重癥患者，未將非重癥患者納入研究，而既往大部分研究是將全部患者根據生存結局分組有關。

綜上所述，SAA水平在鑒別病毒性肺炎非重癥與重癥的效能較CRP、PCT、白細胞總數、中性粒細胞比例更優，可作為一種輔助評估病毒性肺炎嚴重程度的敏感指標。在評估重癥患者中的預后中也有一定的應用價值。因此，監測SAA水平及其動態變化對于選擇更有效的治療方案以及改善患者管理、生存結果非常重要。