宏基因組二代測(cè)序診斷獲得性免疫缺陷綜合征合并多重感染1例

陳鑫

溫州醫(yī)科大學(xué)定理臨床學(xué)院 溫州市中心醫(yī)院 感染科，浙江 溫州 325000

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染會(huì)侵犯人體免疫系統(tǒng)，獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）患者因免疫功能缺陷，易并發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染。HIV感染者合并機(jī)會(huì)性感染的病例報(bào)道已常見，HIV感染者同時(shí)合并多重感染病例報(bào)道少見。溫州市中心醫(yī)院于2023年3月11日至2023年5月10日收治了1例AIDS患者合并多重感染，現(xiàn)報(bào)道如下，供臨床參考。

1 病例資料

患者，男，49歲，因“咳嗽咳痰3個(gè)月，加重伴發(fā)熱15 d”于2023年3月11日入院。患者3個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咳痰，未重視就診，15 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0 ℃，熱型不規(guī)則，有畏寒、寒戰(zhàn)，伴胸悶、氣促，伴消瘦，體質(zhì)量下降 5 kg，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予“氨芐西林鈉2.0 g，每日2次靜脈滴注”抗感染治療，仍有反復(fù)發(fā)熱，HIV抗體初篩陽(yáng)性，就診我院感染科。既往“慢性乙型病毒性肝炎”病史5年，未抗病毒治療；“2型糖尿病”病史1年，飲食控制，血糖未監(jiān)測(cè)。吸煙史20年，約10支/d，戒煙1個(gè)月；無(wú)外傷、手術(shù)史；無(wú)輸血史；否認(rèn)不潔性行為史。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏87次/min，呼吸25次/min，血壓114/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），靜息狀態(tài)下指脈血氧飽和度86%，神志清，呼吸節(jié)律整齊，口唇輕微發(fā)紺，口腔可見大量黏膜白斑，雙側(cè)語(yǔ)音震顫對(duì)稱，胸廓擴(kuò)張度對(duì)稱，雙肺叩診清音，呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，無(wú)胸膜摩擦音，全身皮膚散在陳舊性皮疹。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.7×109/L， 中性粒細(xì)胞占比0.803，血紅蛋白134 g/L，血小板計(jì)數(shù)109×109/L，C反應(yīng)蛋白49.9 mg/L；降鈣素原0.24 μg/L；血?dú)夥治觯簆H 7.48，二氧化碳分壓29.9 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分壓56.2 mmHg，氧飽和度90.7%，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽24 mmo1/L，血漿鉀2.80 mmol/L，鈉134 mmo/L；ALT 23 U/L，AST 28 U/L，白蛋白24.0 g/L，乳酸脫氫酶960 U/L，空腹血糖11.9 mmol/L；糖化血紅蛋白8.6%；CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)15個(gè)/μL；乙肝表面抗原（+），乙肝核心抗體（+），乙肝病毒DNA 2.09×105IU/mL；梅毒螺旋體抗體（+）；真菌（1-3）-β-D葡聚糖檢測(cè)256 ng/L；痰液真菌培養(yǎng)及鑒定：白色念珠菌生長(zhǎng)+++。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示兩肺多發(fā)絮片狀、斑片狀密度增高影，密度不均，部分呈磨玻璃密度，部分病灶內(nèi)夾雜網(wǎng)狀影及條索狀高密度影，提示兩肺間質(zhì)性肺炎，見圖1。

圖1 胸部CT影像學(xué)圖片（箭頭所示為高密度影）

治療經(jīng)過(guò)：高流量濕化給氧（流速40 L/min，氧濃度45%），予頭孢哌酮舒巴坦鈉（2.0 g，每12 h 1次靜滴）抗感染，卡泊芬凈（50 mg，每天1次靜滴）聯(lián)合復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ 1.2 g/TMP 0.24 g，每6 h 1次口服）抗真菌，恩替卡韋（0.5 mg，每天1次口服）抗HBV，芐星青霉素（240萬(wàn)U，每周1次肌注連續(xù)3周）抗梅毒螺旋體，甲潑尼龍（40 mg，每12 h 1次靜滴）抗炎，并營(yíng)養(yǎng)支持、化痰止咳、降糖等治療。3月15日血液mNGS回報(bào)：檢出耶氏肺孢子菌序列數(shù)15（46.2%）；檢出馬爾尼菲藍(lán)狀菌序列數(shù)15（46.2%）；檢出巨細(xì)胞病毒序列數(shù)157（74.4%）；檢出乙型肝炎病毒序列數(shù)31（14.7%）；痰液mNGS回報(bào)：檢出肺炎克雷伯菌序列數(shù)1 059（3.79%）；檢出白色念珠菌序列數(shù)2 855（99.7%）；檢出巨細(xì)胞病毒序列數(shù)634（97.8%）。患者免疫力低下，為機(jī)會(huì)性感染易感者，確診肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia, PCP）、馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染、巨細(xì)胞病毒感染，予伏立康唑（200 mg，每12 h 1次口服）抗馬爾尼菲藍(lán)狀菌，更昔洛韋（250 mg，每12 h 1次靜滴）抗巨細(xì)胞病毒。

3月24日市疾控中心HIV抗體確證試驗(yàn)陽(yáng)性，HIV-1病毒載量6.84×106拷貝/mL；參照中國(guó)艾滋病診療指南（2021版）[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診HIV感染艾滋病期，予比克恩丙諾（BIC 50 mg/FTC 200 mg/TAF 25 mg，每天1次口服）抗HIV。3月29日復(fù)查CT兩肺多發(fā)感染灶密度較前減低，部分病灶較前吸收，考慮治療有效。

4月16日患者咳嗽加劇，伴有發(fā)熱，體溫最高38.0 ℃，查肺部CT病灶較前增多，考慮新發(fā)其他感染，予莫西沙星（400 mg，每天1次靜滴）經(jīng)驗(yàn)性抗感染，并行纖維支氣管鏡檢查，1 d后肺泡灌洗液mNGS回報(bào)：檢出鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群序列數(shù)98 710（84.4%）；檢出耶氏肺孢子菌序列數(shù)3 628（90.2%）；檢出馬爾尼菲藍(lán)狀菌序列數(shù)150（3.7%）；檢出巨細(xì)胞病毒序列數(shù)136（7.9%）。考慮合并非結(jié)核分枝桿菌感染，依據(jù)人類免疫缺陷病毒/艾滋病患者合并非結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識(shí)[2]，予阿奇霉素（500 mg，每天1次口服）、利福布汀（0.3 g， 每天1次口服）、乙胺丁醇（0.75 g，每天1次口服）聯(lián)合莫西沙星抗NTM治療。最終診斷：①AIDS；②肺部感染（耶氏肺孢子菌+馬爾尼菲藍(lán)狀菌+巨細(xì)胞病毒+NTM）；③I型呼吸衰竭；④慢性乙型病毒性肝炎；⑤梅毒；⑥口腔念珠菌病；⑦2型糖尿病；⑧低蛋白血癥；5月10日復(fù)查CT肺部病灶較前吸收，患者無(wú)明顯咳嗽咳痰，無(wú)胸悶氣促，無(wú)發(fā)熱，予辦理出院。2023年7月16日電話隨訪，患者一般情況 可，無(wú)特殊不適。

2 討論

HIV感染主要侵犯人體的免疫系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量不斷減少，最終導(dǎo)致人體細(xì)胞免疫功能缺陷，引起各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生[1]。機(jī)會(huì)性感染是條件致病菌引起的感染，在人體免疫功能下降時(shí)，寄生在體內(nèi)的非致病性病原微生物造成疾病。HIV/AIDS患者由于細(xì)胞免疫功能低下而成為機(jī)會(huì)性感染高發(fā)人群，多重機(jī)會(huì)性感染常因表現(xiàn)復(fù)雜性、多樣性及混合性，在臨床診斷治療工作中帶來(lái)諸多困難。宏基因組二代測(cè)序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）可以無(wú)偏倚地檢測(cè)多種病原體核酸序列，在感染性疾病的診斷中顯示出巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值[3]。其檢測(cè)結(jié)果受抗生素使用的影響較小，對(duì)免疫缺陷患者合并的機(jī)會(huì)性感染病原體、非典型病原體等檢出有重要意義。

PCP是由耶氏肺孢子菌引起的間質(zhì)性肺炎，是一種機(jī)會(huì)感染性疾病，常見于HIV感染患者，確診主要依靠痰、支氣管肺泡灌洗液以及活檢肺組織中找到耶氏肺孢子菌的包囊或滋養(yǎng)體[1]。本例患者表現(xiàn)為逐漸加重的呼吸困難，伴發(fā)熱、咳嗽、胸悶，肺部陽(yáng)性體征少，癥狀與體征的嚴(yán)重程度不成比例，胸部CT顯示兩肺多發(fā)的間質(zhì)性改變，結(jié)合細(xì)胞免疫功能受損、嚴(yán)重低氧血癥、G試驗(yàn)陽(yáng)性等因素，臨床診斷為PCP，后mNGS檢測(cè)出高序列耶氏肺孢子菌亦確證了該診斷。PCP病原治療首選復(fù)方磺胺甲惡唑（SMZ-TMP）[1]，唐伯瑩[4]的研究提示，AIDS合并重癥PCP患者在臨床治療期間，應(yīng)用卡泊芬凈聯(lián)合復(fù)方磺胺甲惡唑治療效果顯著，且具有較高的安全性。本例患者采用SMZ聯(lián)合卡泊芬凈治療PCP效果明顯，呼吸費(fèi)力癥狀緩解，氧合改善，影像學(xué)肺部病灶也有所吸收。

鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群（mycobacterium avium-intracellulare complex, MAC）屬于非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous mycobacteria, NTM），MAC是目前HIV/AIDS患者中最常見的NTM病致病 菌。MAC感染的主要危險(xiǎn)因素有：CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/μL、HIV載量＞1 000拷貝/mL、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active anti-retroviral therapy, ART）后未能抑制病毒復(fù)制、既往或當(dāng)前合并有機(jī)會(huì)性感染[5]。孔嬌等[6]的研究提示mNGS檢測(cè)NTM敏感度高，診斷所需時(shí)間明顯短于分枝桿菌培養(yǎng)，并可直接鑒定至菌種水平，為及早診斷及治療提供方向。但因其特異度低于液體培養(yǎng)法，實(shí)際工作中需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、其他培養(yǎng)結(jié)果等多方面因素，排除污染及定植。本例患者同時(shí)存在CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低、HIV病毒載量高、ART治療效果欠 佳、合并機(jī)會(huì)性感染等高危因素，結(jié)合灌洗液及無(wú)菌體液（血液）mNGS均檢出MAC，診斷成立。本例患者采用阿奇霉素、乙胺丁醇、利福布汀聯(lián)合莫西沙星抗NTM治療有效，療程12個(gè)月，強(qiáng)化服藥依從性。

綜上所述，筆者報(bào)告了1例AIDS繼發(fā)PCP、馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染、巨細(xì)胞病毒感染、NTM感染，同時(shí)還合并有細(xì)菌性肺炎、慢性乙型病毒性肝炎、梅毒，囊括了細(xì)菌、真菌、病毒、螺旋體等多種病原體，實(shí)屬罕見。通過(guò)本病例診療，總結(jié)以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)：①HIV/AIDS患者因細(xì)胞免疫功能受損可合并多重機(jī)會(huì)性感染，當(dāng)臨床治療效果欠佳時(shí)需重新考慮診斷，應(yīng)高度懷疑是否伴有其他感染。②機(jī)會(huì)性感染表現(xiàn)復(fù)雜多樣，當(dāng)傳統(tǒng)病原學(xué)檢查結(jié)果陰性時(shí)，mNGS為感染性疾病診療提供新的思路，幫助及時(shí)診斷、治療，從而降低病死率。③本病例的治療過(guò)程中，在患者病情好轉(zhuǎn)的階段出現(xiàn)病情反復(fù)，及時(shí)進(jìn)行了再次檢測(cè)，重新調(diào)整了治療方案，這對(duì)臨床醫(yī)師在處理類似病例時(shí)有一定的指導(dǎo)意義。