HER2低表達(dá)晚期乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物研究進(jìn)展

瞿菲，孫春曉，李薇

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

研究顯示，以曲妥珠單抗為代表的抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）驅(qū)動(dòng)基因靶向藥物可顯著改善HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后，但其療效僅限于免疫組化（immunohistochemistry，IHC）3+或IHC2+且熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH）有HER2基因擴(kuò)增的患者[1]。HER2低表達(dá)（IHC1+和IHC2+/FISH陰性）乳腺癌人群約占乳腺癌總?cè)巳?0% ～ 50%[2]。與HER2陰性的腫瘤患者相比，HER2低表達(dá)的乳腺癌患者激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性比率更高，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progress-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）也更長(zhǎng)[3]。此外，HER2低表達(dá)狀態(tài)是動(dòng)態(tài)的，重復(fù)連續(xù)活檢可增加三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者HER2低表達(dá)檢出率，從而提供有意義的臨床信息[4]。目前，對(duì)于HR陰性HER2低表達(dá)的晚期乳腺癌患者在既往治療上屬于傳統(tǒng)TNBC的范疇，主要是以傳統(tǒng)化療、免疫治療以及抗血管生成治療為主，后線治療選擇有限；而HR陽(yáng)性患者以內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療為主，甚至在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑治療失敗后，幾乎面臨無(wú)藥可選的局面，這部分患者的治療仍然是一個(gè)高度未滿足的臨床需求領(lǐng)域。抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates，ADCs）的出現(xiàn)，使得HER2低表達(dá)亞型的治療模式發(fā)生了顯著的改變，且明顯改善了患者預(yù)后[5]。

ADCs的概念源于Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”，作為一種靶向性生物制劑，ADCs通過(guò)連接子將高效的細(xì)胞毒藥物與可特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞和（或）微環(huán)境中靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)，利用兩者功能上的互補(bǔ)性，精準(zhǔn)定位及特異性殺傷腫瘤細(xì)胞[6]。ADCs可直接靶向腫瘤細(xì)胞，因此其降低了對(duì)其他正常細(xì)胞的毒副反應(yīng)，真正體現(xiàn)了高效低毒的治療理念。……